Tsüstiline fibroos

Tsüstiline fibroos ehk mukovistsidoos (viskoos-limatõbi) on osadel loomadel (sh inimestel) esinev autosomaalne retsessiivne haigus, mis kahjustab peamiselt hingamis- ja/või seedesüsteemi epiteelkoe rakkudega seotud geenide, retseptorite, rakutuuma transkriptsioonifaktorite metabolismi ning selle kaudu organismi toimimist.

Haigus esineb, kui organism ei suuda toota täielikult funktsionaalset CFTR-valku, mis on seotud higi, seedeensüümide ja lima tootmisega. Haigus avaldub, kui nii isalt kui ka emalt saadud CFTR-valku kodeeriv geenivariant on vigane. Ravi puudub ja meditsiiniline abi seisneb haigussümptomite leevandamises. Seega, tsüstilise fibroosiga diagnoositud inimesed sellest haigusest ei parane.

Inimestel

Tsüstiline fibroos on kõikjal maailmas suhteliselt sage (1:2000, 1:30000 Soomes). Nimetus "tsüstiline fibroos" tuleneb haigusele spetsiifilistest tsüstidest ja koekahjustustest (fibroos) pankreases. Nimetus "mukovistsidoos" tuleb sõnadest mucus – lima ja viscid – viskoosne.

Avastamine

Esimesena kirjeldas haigust 1938. aastal D. H. Anderson, tehes mekooniumiileuse (meconeum ileus ehk vastsündinu soolesulgus) histoloogilisi uuringuid. Ta leidis, et pankreas sisaldas tsüste ja armistunud kudesid, ning seisund sai nimetuse "pankrease tsüstiline fibroos" (inglise cyctic fibrosis of the pancreas). Hiljem avastasid teised, et põhjustajaks võiks olla "sitke lima" (viscid mucus), ja Farber (1944) kirjeldas sündroomi kui mukovistsidoosi (mucovidosis).

Diagnoosimine

Diagnoosi kinnitamine

Diagnoosimisel juhindutakse rahvusvahelise haiguste klassifikatsioonisüsteemi 10. versioonist.

RHK-10 alusel kuulub tsüstiline fibroos jaotisse E84. Mida vajaduse korral täpsustatakse:

• [E84.0] Tsüstiline fibroos kopsuilmingutega
• [E84.1] Tsüstiline fibroos sooleilmingutega
• [E84.8] Tsüstiline fibroos muude ilmingutega
• [E84.9] Täpsustamata tsüstiline fibroos

Tänapäeval (2013) kasutatakse diagnoosi kirja panekul mõlemat terminit.

Tsüstiline fibroos
Fibrosis cystica
Tsüstilise fibroosi geen (punasena).
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-10	EE.84
RHK-9	277.0
OMIM	219700
DiseasesDB	3347
MedlinePlus	000107
eMedicine	ped/535
MeSH	D003550

Diagnoosimisel võidakse lisaks haigusloole läbi viia ka mitmeid diagnostilisi meetmeid ja teste: kopsuröntgen, kopsuvõimekuse testid, maksaensüümide taseme määramine, väljaheidete analüüs (ensüümide tuvastamiseks), elektrolüütide test, vereanalüüsid (albumiin, trüpsiin, E-vitamiin, immunoglobuliin E ja immunoglobuliin G määramiseks) jt. 

Kliiniline pilt

Tsüstiline fibroos võib avalduda kohe pärast lapse sündi, aga ka hiljem juba lapseeas. Tihedad haigestumised lapseeas – hingamisraskused, sitke lima –, sellest tulenevad sagedased kopsupõletikud, bronhiidid, pankreatiidid, diabeet, koletsüstiit ja muud vaevused. Seedehäired (10% vastsündinuil esineb vastsündinu soolesulgust), kõhupuhitus, pankrease ensüümide (trüpsiin, amülaas, lipaasi jpt) vähesus. Eeltoodud tegurid põhjustavad ka probleeme toidu seedimisel ja toidu mitteomastamisel, eriti rasvlahustuvate vitamiinide (A, E, D ja K) avitaminoosid võivad põhjustada nägemisraskusi (A-vitamiini avitaminoos) ning luupehmumustõbe ehk osteomalaatsiat (D-vitamiini avitaminoos) ning higierituse omapärad. Haigusega kaasneb ka urogenitaalsüsteemi düsfunktsioon.Haiguse ravi on haiguslike seisundite põhine (kui kopsupõletik siis antibiootikumid jne), keskmine eluiga tsüstilise fibroosi haigetel on algusaegade maksimumist (16 ea) tõusnud tänu laboratoorsete meetodite kättesaadavusele ning ravivõimalustele 37 (ja üle) eluaastani. 

Esinemissagedus

Euroopa päritoluga meeste hulgas on see kõige sagedamini esinev autosomaalne retsessiivne haigus. Umbes iga 22 europiidse päritoluga inimene kannab ühte CF põhjustavat geenivarianti. Eestis hinnatakse tsüstilise fibroosi sageduseks umbes 1:4500 kuni 1:8000 elussünni kohta. Soomes on vastav hinnang 1:30 000 elussünni kohta. Ameerikas arvatakse elavat ligi 10 miljonit CF-geeni kandjat.

Elektrolüütide testid

Prantsusmaal kasutatakse tsüstilise fibroosi diagnoosimiseks ka nina epiteeli elektrolüütide tasakaalu mõõtmist. Levinumad on süljetestid, kliiniline pilt, võimalik eelnev haiguslugu (meil 2013-digilugu) ja higi ehk sülje kloriidioonide sisaldust näitavad testid.

Geneetika

Tsüstilise fibroosi tekke eest vastutav geen lokaliseeriti 1985. ja identifitseeriti 1989. aastal.

Tsüstilise fibroosi geen lokaliseerub 7. kromosoomis – piirkond q31.2. Kuna tsüstiline fibroos on retsessiivne pärilik haigus, siis võib ta avalduda ka siis, kui järglane saab mõlemalt vanemalt tsüstilise fibroosi geeni. 1988. aastal kirjeldati seoses kahe tsüstilise fibroosi juhtumiga inimesel esimest korda uniparentaalset disoomiat – olukorda, kus tsüstilise fibroosi tekke eest vastutava kromosoomi struktuurihälve kandub järglasele edasi kromosoomipiirkonna imprintingu teel

Tsüstilist fibroosi põhjustab mutatsioon niinimetatud tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori CFTR-geeni mutatsioonispektris. Selle mutatsiooni tõttu on häiritud kloriidiooni transport rakust välja. Mutatsioonid on ka epiteelmembraanirakkude kloriidikanalites (rakumembraani kloriidiooni pump).

CFTR-geenide transkriptsioon

Tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori CFTR-geenide (nimetatud geeni retseptorid on kaladel, imetajatel jpt) in vivo molekulaartasandi uuringud seostavad geeni regulatsiooni ning avaldumist kalduvusega epiteelkudedega elunditele ja veidi vähem mujal kudedes (näiteks südamerakud). CFTR-geeni retseptorid ja signalisatsioon kattuvad suuresti tsüstilise fibroosi haiguskolletega: limaskestad, süljenäärmed, ninasõõrmed, hingamisteed, kopsud, pankreas, seedeelundkond, maksasisesed sapiteed, kilpnääre, ja paljunemisorganid ja muutused on ka lümfotsüütides.^[17]

CFTRi DNA testimine

Kuigi tegemist on geneetilise haigusega, mille pärandumisviis on autosoomne retsessiivne, ei diagnoosita seda tavaliselt DNA-analüüsi põhjal, erinevaid tsüstilist fibroosi põhjustavaid mutatsioone CFTR-geenis võib olla tuhandeid (hetkel on teada 1546 mutatsiooni), millest kõiki ei ole võimalik analüüsidel tuvastada ning sedalaadi analüüs on märkimisväärselt kallis. Eestis on leitud 16 erinevat mutatsiooni, millest kaks levinumat (nn Euroopa ja Skandinaavia mutatsioonid) esinevad 79% tsüstilise fibroosiga patsientidest) ning mõningate allikate kohaselt on Põhja-Euroopa elanike hulgas 80% juhtumeist CFTR-geeni mutatsiooniks F508del deletsioon. 

Kui tulevaste vanemate lähisugulaste hulgas on esinenud tsüstilist fibroosi, võidakse testida vanematel tõenäoliseimate mutatsioonide esinemist ehk DNA Delta F508 deletion olemasolu. Sellised testid on siiski suhteliselt suure eksimistõenäosusega (väärnegatiivne tulemus ja/või väärpositiivne tulemus).

CFTR-geeni mutatsiooni sõeluuring

Selleks, et teostada valikulist geeniuuringut eristamaks nn "kergemad mutatsioonid" ehk tavalised kromosoomihälbed-Y-kromosoomi mikrodeletsioonid jt mutatsioonid CFTR-geenis võib patsiendi soovil teha geeniuuringuid. Mujal maailmas tehakse nimetatud geenimutatsioonide sõeluuringuid peamiselt mutatsiooni deletsiooni- F508del sõeluuringute kaudu.

Raske saab olema sõeluuringu tulemuse interpreteerimine, kuna patsientidel, kellel on mutatsioon F508del diagnoositud, ja nende abikaasadel (eostatud lapsel, vanemal, lapsel, sugulasel jne) on F508del sõeluuringu tulemus negatiivne, saab geeniuuring tuvastada nimetatud geeni deletsiooni F508del kas olemasolu või puudumist, võttes arvesse laboratoorse diagnostika võimalusi (väärpositiivne tulemus ja väärnegatiivne tulemus).

Sõeluuringud ja bioeetika

Enne sõeluuringuid soovitatakse tavaliselt nõustamist ja meditsiinilist teavitustööd ning vähesel määral ka meditsiinieetikat. Viimast seetõttu, et puudub kehtiv konsensus biogeneetiliste uuringute eetilisuse osas, kuid vaikimisi lähtutakse vajadusel Nuffeld Council on Bioethicsi raportist "Raport, Genetic Screening, Ethical Issues", 1993.

Kaasuvad haigused ja seisundid

Tsüstilise fibroosiga seotud diabeedivormi – tsüstilise fibroosiga seotud diabeet.

Allergiad

Ligikaudu 30%-l tsüstilist fibroosi põdevatel patsientidel võib välja kujuneda allergia ühe või mitme antibiootikumi vastu.

TF-iga kaasneva viljatuse molekulaartasand

Paljud CFTR-geeni haigusalleelid võivad põhjustada meestel viljatust, ka enamik tsüstilist fibroosi põdevaid mehi pole fertiilsed (99%), sest neil esineb kaasasündinud bilateraalne seemnejuha puudumine või ummistus, lisaks võib lima sitkuse tõttu ilmneda obstruktiivne azoospermia. Naistel võib esineda enneaegset viljatust, kuid nad võivad siiski lapsi saada.

Ravi

Ravi on haigussümptomitepõhine, iga haigusjuhtu ravitakse eraldi. Kui esineb kopsupõletik, siis püütakse kindaks teha tekitaja: kas seen-, viirus-, bakteriaalne nakkus, ja koostada ravialgoritm.

Polüvitamiinide (A-, D- ja E-vitamiini) oskuslik/adekvaatne manustamine võib ravi ühe komponendina olla efektiivne tsüstilise fibroosi ravikomponent.

Tüsistused

Kroonilised hingamisteede põletikud ja nende medikamentoosne ravi, aga ka kaasuvad haigused, võivad mõjutada inimestel ka mitut elutähtsat elundit, näiteks kopse ja südant, nii et tsüstilist fibroosi põdevad haiged võivad vajada kopsude siirdamist (teostatakse ka Eesti Haigekassa süsteemi kaudu) ja või südame siirdamist (transplantatsiooni).

Tuntud inimesi tsüstilise fibroosiga

Tsüstilist fibroosi põdes prantsuse laulja, telesaate "Star Academy" 4. hooaja võitja Grégory Lemarchal. Ta suri 30. aprillil 2007 23-aastasena haigusest põhjustatud tüsistustesse. Tema mälestuseks korraldatud heategevuskontserdiga koguti tsüstilise fibroosi uurimiseks 7,5 miljonit eurot ning Prantsusmaal tegutseb temanimeline ühing tsüstilise fibroosiga patsientide ja nende omaste nõustamiseks.

Tsüstilist fibroosi põeb ka Janno Puusepp. Selle kohta kirjutas 2012. aasta 6. detsembri Õhtulehe väljaandes artikli K. Roomets.

Tsüstiline fibroos on diagnoositud ka Briti peaministri Gordon Browni pojal