Fibroplast

Fibroblast on ekstratsellulaarset maatriksit ja kollageeni sünteesiv rakk. Eritatavad ained on loomse koe tugistruktuuri osad, mis omavad keskset tähtsust haavasulgumises. Fibroblastid on kõige arvukamad sidekoe rakud loomades.

Hiire embrüonaalsed fibroblastid

Taust

Fibroblastid ja fibrotsüüdid on sama raku kaks vormi. Fibroblastid ja fibrotsüüdid on seotud sidekoe metabolismi ja korrashoiuga, kusjuures fibroblastid on koe korrashoiu ja metabolismi seisukohalt aktiivsemad, fibrotsüüdid vähem aktiivsed rakud. Seni on tendents kutsuda mõlemat rakutüüpi fibroblastideks, kusjuures sõnalõpp "blast" viitab tüvirakule või aktiivses ainevahetuse faasis olevale rakule.

Fibroblastid on morfoloogiliselt heterogeensed, omades palju eri kujusid ja vorme vastavalt raku asukohale ja tegevusele. Kuigi morfoloogiliselt raskesti eristatavad, võivad ektoopiliselt siirdatud rakud säilitada informatsiooni varasema asukoha ja päritolukoe kohta vähemalt mõne generatsiooni vältel. See võib viia tüsistusteni, kui rakkude käitumine on ümbritseva koe omast erinev.

Fibroblastidega samasse rühma kuuluvad ka kõhre ja luukoe rakud. Ühine on neil kollageense materjali eritamine keskkonda. Samuti kuuluvad siia rasvarakud ja silelihasrakud. Eriline nende rakkude puhul on nende omadus muundunda ühest rakutüübist teise, kusjuures kõige muundumisvõimelisem on fibroblast, mis võib muunduda nii luu-, kõhr-, rasv- ja silelihaskoe rakuks. See avaldub näiteks haavade korral, kus epiteelis paiknevad fibroblastid omandavad silelihaskoele omaseid tunnuseid ning aitavad haava koos hoida või kinni tõmmata.

Selliseid muundumisi reguleerib sidekoerakke ümbritsev ekstratsellulaarne maatriks ja selles olevad koefaktorid. Näiteks on võimalik luudest eraldatud fibroblastidega kasvatada nahale kõhre ja lõpuks luukude.

Embrüoloogiline päritolu

Fibroblastide põhifunktsiooniks on tagada sidekoe struktuurne terviklikkus. See tagatakse pideva ekstratsellulaarse maatriksi prekursoride sekretsiooniga rakuvälisruumi. Fibroblastid sekreteerivad kõikide ekstratsellulaarse maatriksi osade prekursoreid, eelkõige baasaineid ja suurt hulka erinevaid fiibreid. Ekstratsellulaarse maatriksi komponendid määravad sidekoe füüsikalised omadused.

Nagu teised sidekoe rakud, pärinevad ka fibroblastid primitiivsest mesenhüümist. Seetõttu ekspresseerivad nad intermediaarset filamendivalku (tsütoskeleti komponendid, leidub paljudes loomade rakkudes) vimentiini. Selle valgu olemasolu saab kasutada markerina raku mesodermaalse päritolu tuvastamiseks. Tuleb aga tähele panna, et tegu pole ainulaadse omadusega, kuna ka mõnda aega in vitro söötmel kasvatatud epiteeli rakud võivad ekspresseerida vimentiini. Teatud tingimuste olemasolul võivad epiteeli rakud muutuda fibroblastideks. Seda protsessi nimetatakse epiteliaal-mesenhümaalseks üleminekuks (ingl EMT).

Samuti on võimalik vastupidine olukord, kus fibroblast muundub epiteeli rakuks, läbides mesenhümaal-epiteliaal ülemineku (ingl MET). Selle protsessi käigus omandab rakk polarisatsiooni ja lateraalsed ühendused kõrvalolevate rakkudega ning moodustub epiteliaalne rakukiht. See protsess esineb paljudes arengusituatsioonides (näiteks nefroni ja notokordi areng) ning samuti ka haava sulgumises ja tumorigeneesis.

Struktuur ja funktsioon

Fibroblastid on suured lamedad rakud ning omavad hargnenud tsütoplasmat, mis ümbritseb lamedat ovaalset rakutuuma, mis sisaldab kahte või enamat tuumakest. Aktiivseid fibroblaste saab eristada tänu nende rohkele karedapinnalisele endoplasmaatilisele retiikulumile. Inaktiivsed fibrotsüüdid on väiksemad, otstes teravneva ovaalse kujuga ja omavad vähem karedapinnalist endoplasmaatilist retiikulumi. Kuigi fibroblastid paiknevad suurel alal eraldi ja hajunult, võtavad nad tiheda asustuse korral tihti paralleelsetesse klastritesse koondudes ühtlase kuju.

Fibroblastid toodavad kollageene, glükosaminoglükaane, retikulaarseid ja elastseid fiibreid, ekstratsellulaarses maatriksis leiduvaid glükoproteiine ja tsütokiini TSLP. Kasvavate indiviidide fibroblastid jagunevad ja sünteesivad baasaineid ekstratsellulaarse maatriksi ja muude koeosade jaoks. Koekahjustus stimuleerib fibrotsüüte ja põhjustab fibroblastide mitoosi. Erinevalt keha õõnsusi vooderdavast epiteelkoest ei moodusta fibroblastid lamedaid rakukihte ega ole polaarselt kinnitunud ühelegi basaalmembraanile, kuigi nad võivad teatud situatsioonides panustada basaalmembraani koostisosadesse. Selle näiteks on subepiteliaalsed müofibroblastid soolestikus, mis võivad sekreteerida α-2 ahelat kandvat laminiini komponenti, mis puudub ainult soolepiirkondades, kust puuduvad ka müofibroblastid. Fibroblastid võivad samuti migreeruda üksikute rakkudena üle söötme, erinevalt epiteeli rakkudest. Kui epiteeli rakud moodustavad organismi katva kihi, siis on fibroblastid ja temaga seotud sidekude see, mis moodustavad suurosa organismi tugistruktuuridest, sealhulgas luud, kõhred ja muud.

Fibroblasti eluiga, mõõdetuna kanaembrüotes, on 57 ± 3 päeva.

Haigused

Tavalisim fibroblastidega seotud haigus on fibroos, mille käigus tavaliselt armkude moodustav protsess ladestab liigselt armkude keha eri piirkondadesse. See protsess, kuigi ise mitte abnormaalne, võib põhjustada tüsistusi, kui armkude ladestub liigsel hulgal või vales kehapiirkonnas. Selle näiteks on maksa fibroos, mis on esimene samm maksa funktsioonide peatumises. Kuna sidekude ei suuda asendada maksakoe funktsioone, viib see lõpuks maksapuudulikkuseni. On aga ka näidatud, et see protsess on mõnevõrra pöörduv, mis on põhjustanud uuringu antifibrootiliste ravimite väljatöötamiseks.

Hüpertroofiline armistumine on protsess, mille käigus fibroblastid toodavad liigselt kollageeni ning põhjustavad seega muust koest kõrgenenud, kollageenirikka, koloreerunud armi. Selle protsessi puhul on määravaks mehaaniline stress. On näidatud, et regulaarse mehaanilise stressi puhul on fibroblastidel tendents sünteesida rohkelt kasvufaktoreid ja üle minna hüpertroofilist armkude põhjustavaks rakuks.

Samuti on näidatud, et suitsetamine kahjustab kopsude endoplasmaatilist retiikulumi ülal hoidvaid kopsu fibroblaste. Suitsuekstraktiga töödeldud hiirte kopsu fibroblastides muutus redoksreaktsioonide regulatsioon ning rakud suunati apoptoosi. Fibroblastide ja seega ka endoplasmaatilise retiikulumi kadumine põhjustab koe kokkuvarisemist ja sellega seotud terviseriske.

Muu kasutus

Hiire embrüonaalseid fibroblaste (MEF) kasutatakse tihti toiterakkudena (toodavad tüvirakkude jaoks signaalmolekule) inimese embrüonaalsete tüvirakkude uuringutes. Hiljuti on hakatud MEFe asendama söötmega. Eeliseks on täpselt defineeritud ainete kogused, mis on tuletatud ainult inimese vastavatest ainetest. Selle eeliseks on potentsiaalsete saastete ja tundmatutest kogustest tulenevate vigade vältimine.

Samuti on näidatud, et fibroblastidest on võimalik saada pluripotentsed (rakk, mis on võimeline muunduma kõigiks teisteks rakkudeks peale embrüonaalsete rakkude) tüvirakud. Nimelt on näidatud, et hiire fibroblastidest on võimalik Oct3/4, Sox2, c-Myc, ja Klf4 faktorite lisamisel suunata tagasi pluripotentse tüviraku staadiumisse. Selleks kasutati tüviraku seerumit ning saadud rakke siirdati nii immunodefitsiitsetesse hiirtesse kui ka blastotsüstidesse. Uuringus selgus, et siirdatud tüvirakud põhjustasid suurel hulgal kasvajaid täiskasvanud hiirtes, samas kui blastotsüstid arenesid häireteta.

Huvi pakub ka fibroblastide kasutus Parkinsoni tõve uuringutes. Nimelt on Parkinsoni põdevalt patsiendilt võetud fibroblastid kasutatavad mudelorganismidena, uurimaks Parkinsoni tõve kujunemist raku metabolismiradades. Samuti on võimalik võetud rakke viia pluripotentsesse staadiumisse ning sealt edasi närvirakkudeks, kus haigus väljendub. Samas pole tegu perfektse mudelsüsteemiga, kuna ka fibroblastid ja nende tuletised on tundlikud muid mudeleid mõjutavatele faktoritele.

Sirprakuline aneemia

Sirprakuline aneemia (anaemia meniscocytica) on autosoom-retsessiivne pärilik haigus, mille korral organismi toodetava ebanormaalse hemoglobiini tõttu on punaliblede kuju moondunud. Punalibled on sirprakulist aneemiat põdeva inimese organismis poolkuukujulised (normaalsed punalibled on ümarad ja lapikud). Vigaste punaliblede eluiga on lühenenud.

Normaalsed ja sirbikujulised punalibled

Esinemine

Algupärane sirprakulise aneemia levila

Malaaria ajalooline levikuala

Sirprakuline aneemia esineb valdavalt mustanahalistel. Arvatakse, et see geen kujunes aja jooksul kaitseks malaaria eest, kuna sirprakulise aneemia põdejad elasid malaariapuhangud paremini üle – nimelt ei haigestu selle haiguse põdeja malaariasse. Sirprakulise aneemia geeni kandjate eelkäijad on üldiselt pärit Aafrikast, vähemal määral ka Indiast, Lähis-Idast või Vahemere äärest. Just nendes piirkondades on ajalooliselt esinenud ka malaariat.

Sirprakulise aneemia esinemissagedus mustanahalistel on 8:100 000 ehk 1:12 500. Esinemissagedus on eri populatsioonides erinev.

Kuna Ameerika Ühendriikides on palju endiste Aafrika kolooniate elanike järeltulijaid, on ka sirprakuline aneemia seal küllaltki sage. Ameerika Ühendriikides on hinnanguliselt umbes 80 000 selle haiguse põdejat ja umbes 2 miljonit ühe vigase geeni kandjat. Enamik neist on aafriklaste järeltulijad (vigane geen esineb ühel 650 afroameeriklasest). Latiinode hulgas on vigase geeni esinemissagedus 1:1000 ja vähemal määral esineb seda ka inimestel, kelle esivanemad on pärit Indiast, Lähis-Idast või Vahemere äärest.

Haiguse ülevaade

Laps pärib sirprakulise aneemia juhul, kui ta on saanud mõlemalt vanemalt vigase geeni.

Sirprakulise aneemia põdeja punalibled on poolkuukujulised. Oma ebanormaalse kuju tõttu ei mahu nad väiksematesse veresoontesse ning ummistavad veresoonte valendikud. Seetõttu esineb selle haiguse põdejatel tihti eri elundite hapnikupuudusest tingitud infarkte (sagedamini põrnas, maksas, kopsudes, luudes, ajus, neerudes, silmas). Haigele võivad ummistunud veresooned kaasa tuua tunde ja päevi kestvaid valuhoogusid.

Lisaks sellele on vigased verelibled väga haprad ning purunevad kergesti, mistõttu organism peab normaalsest enam punaliblesid tootma. Vigased punalibled suudavad kanda normaalsest 50% vähem hapnikku, mis aitab samuti infarktide ja verevarustushäirete tekkele kaasa.

Sirprakuline aneemia võib saada eluohtlikuks, kui mingil põhjusel hakkavad punalibled suures koguses lagunema; samuti on neile väga ohtlikud infektsioonhaigused – haiguste ajal on luuüdi sunnitud tootma rohkem võitlemiseks vajalikke rakke ning punaliblede tootmine väheneb.

Kui inimene on vanematelt saanud vaid ühe vigase geeni, siis ei teki tal veresoonte ummistumisi ega sellest tingitud koekahjustusi, kuid tugev füüsiline pingutus võib olla talle ohtlik ja tuua kaasa äkksurma.

Sümptomid

Sirprakulise aneemia põdejatel on iseloomulik välimus: lühike kere, pikad jäsemed, tornikujuline kolju. Iseloomulikud on kasvu- ja arengupeetus ning hiline puberteet.

Teised sümptomid:

• väike koormustaluvus;
• üldine nõrkus;
• kahvatus;
• peavalu;
• normaalsest tumedam ja rohkem uriin;
• nahk ja silmavalged on kollakat värvi (ikterus);
• janu;
• priapism ehk iseeneslik valulik erektsioon, mis ei ole seotud seksuaalsete mõtetega, esineb 10–40% seda haigust põdevatest meestest;
• potentsihäired;
• vastuvõtlikkus infektsioonidele;
• palavik;
• kõhuvalu ja oksendamine;
• liigesevalu;
• nägemishäired.

Ravi ja prognoos

Sirprakulist aneemiat ei saa välja ravida, võimalik on vaid sümptomaatiline ravi, näiteks antibiootikumid, vereülekanded, hemodialüüs ehk vere puhastamine (neerukahjustusega patsientidel), lisahapniku manustamine aneemia sümptomite vähendamiseks. Samuti kasutatakse eelkõige nooremate inimeste puhul luuüdisiirdamist.

Sirprakulise aneemiaga inimene peab jooma palju vett ning püsimas soojas. Vastasel korral suureneb haiguse tüsistuste tõenäosus.

Sageli sureb selle haiguse põdeja enne 50. eluaastat elundite puudulikkuse tagajärjel. Ilma adekvaatse antibiootikumiravita on inimesel suur oht surra juba lapseeas mõnda infektsioonhaigusesse, kuna sirprakulise aneemia põdejad on haigustele vastuvõtlikumad ja nende organism ei suuda infektsioonidega kuigi hästi võidelda. Arenenud riikides jõuavad sirprakulist aneemiat põdevad lapsed tänapäeval siiski enamasti ilma suuremate tüsistusedta täiskasvanuikka

Tsüstiline fibroos

Tsüstiline fibroos ehk mukovistsidoos (viskoos-limatõbi) on osadel loomadel (sh inimestel) esinev autosomaalne retsessiivne haigus, mis kahjustab peamiselt hingamis- ja/või seedesüsteemi epiteelkoe rakkudega seotud geenide, retseptorite, rakutuuma transkriptsioonifaktorite metabolismi ning selle kaudu organismi toimimist.

Haigus esineb, kui organism ei suuda toota täielikult funktsionaalset CFTR-valku, mis on seotud higi, seedeensüümide ja lima tootmisega. Haigus avaldub, kui nii isalt kui ka emalt saadud CFTR-valku kodeeriv geenivariant on vigane. Ravi puudub ja meditsiiniline abi seisneb haigussümptomite leevandamises. Seega, tsüstilise fibroosiga diagnoositud inimesed sellest haigusest ei parane.

Inimestel

Tsüstiline fibroos on kõikjal maailmas suhteliselt sage (1:2000, 1:30000 Soomes). Nimetus "tsüstiline fibroos" tuleneb haigusele spetsiifilistest tsüstidest ja koekahjustustest (fibroos) pankreases. Nimetus "mukovistsidoos" tuleb sõnadest mucus – lima ja viscid – viskoosne.

Avastamine

Esimesena kirjeldas haigust 1938. aastal D. H. Anderson, tehes mekooniumiileuse (meconeum ileus ehk vastsündinu soolesulgus) histoloogilisi uuringuid. Ta leidis, et pankreas sisaldas tsüste ja armistunud kudesid, ning seisund sai nimetuse "pankrease tsüstiline fibroos" (inglise cyctic fibrosis of the pancreas). Hiljem avastasid teised, et põhjustajaks võiks olla "sitke lima" (viscid mucus), ja Farber (1944) kirjeldas sündroomi kui mukovistsidoosi (mucovidosis).

Diagnoosimine

Diagnoosi kinnitamine

Diagnoosimisel juhindutakse rahvusvahelise haiguste klassifikatsioonisüsteemi 10. versioonist.

RHK-10 alusel kuulub tsüstiline fibroos jaotisse E84. Mida vajaduse korral täpsustatakse:

• [E84.0] Tsüstiline fibroos kopsuilmingutega
• [E84.1] Tsüstiline fibroos sooleilmingutega
• [E84.8] Tsüstiline fibroos muude ilmingutega
• [E84.9] Täpsustamata tsüstiline fibroos

Tänapäeval (2013) kasutatakse diagnoosi kirja panekul mõlemat terminit.

Tsüstiline fibroos
Fibrosis cystica
Tsüstilise fibroosi geen (punasena).
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-10	EE.84
RHK-9	277.0
OMIM	219700
DiseasesDB	3347
MedlinePlus	000107
eMedicine	ped/535
MeSH	D003550

Diagnoosimisel võidakse lisaks haigusloole läbi viia ka mitmeid diagnostilisi meetmeid ja teste: kopsuröntgen, kopsuvõimekuse testid, maksaensüümide taseme määramine, väljaheidete analüüs (ensüümide tuvastamiseks), elektrolüütide test, vereanalüüsid (albumiin, trüpsiin, E-vitamiin, immunoglobuliin E ja immunoglobuliin G määramiseks) jt. 

Kliiniline pilt

Tsüstiline fibroos võib avalduda kohe pärast lapse sündi, aga ka hiljem juba lapseeas. Tihedad haigestumised lapseeas – hingamisraskused, sitke lima –, sellest tulenevad sagedased kopsupõletikud, bronhiidid, pankreatiidid, diabeet, koletsüstiit ja muud vaevused. Seedehäired (10% vastsündinuil esineb vastsündinu soolesulgust), kõhupuhitus, pankrease ensüümide (trüpsiin, amülaas, lipaasi jpt) vähesus. Eeltoodud tegurid põhjustavad ka probleeme toidu seedimisel ja toidu mitteomastamisel, eriti rasvlahustuvate vitamiinide (A, E, D ja K) avitaminoosid võivad põhjustada nägemisraskusi (A-vitamiini avitaminoos) ning luupehmumustõbe ehk osteomalaatsiat (D-vitamiini avitaminoos) ning higierituse omapärad. Haigusega kaasneb ka urogenitaalsüsteemi düsfunktsioon.Haiguse ravi on haiguslike seisundite põhine (kui kopsupõletik siis antibiootikumid jne), keskmine eluiga tsüstilise fibroosi haigetel on algusaegade maksimumist (16 ea) tõusnud tänu laboratoorsete meetodite kättesaadavusele ning ravivõimalustele 37 (ja üle) eluaastani. 

Esinemissagedus

Euroopa päritoluga meeste hulgas on see kõige sagedamini esinev autosomaalne retsessiivne haigus. Umbes iga 22 europiidse päritoluga inimene kannab ühte CF põhjustavat geenivarianti. Eestis hinnatakse tsüstilise fibroosi sageduseks umbes 1:4500 kuni 1:8000 elussünni kohta. Soomes on vastav hinnang 1:30 000 elussünni kohta. Ameerikas arvatakse elavat ligi 10 miljonit CF-geeni kandjat.

Elektrolüütide testid

Prantsusmaal kasutatakse tsüstilise fibroosi diagnoosimiseks ka nina epiteeli elektrolüütide tasakaalu mõõtmist. Levinumad on süljetestid, kliiniline pilt, võimalik eelnev haiguslugu (meil 2013-digilugu) ja higi ehk sülje kloriidioonide sisaldust näitavad testid.

Geneetika

Tsüstilise fibroosi tekke eest vastutav geen lokaliseeriti 1985. ja identifitseeriti 1989. aastal.

Tsüstilise fibroosi geen lokaliseerub 7. kromosoomis – piirkond q31.2. Kuna tsüstiline fibroos on retsessiivne pärilik haigus, siis võib ta avalduda ka siis, kui järglane saab mõlemalt vanemalt tsüstilise fibroosi geeni. 1988. aastal kirjeldati seoses kahe tsüstilise fibroosi juhtumiga inimesel esimest korda uniparentaalset disoomiat – olukorda, kus tsüstilise fibroosi tekke eest vastutava kromosoomi struktuurihälve kandub järglasele edasi kromosoomipiirkonna imprintingu teel

Tsüstilist fibroosi põhjustab mutatsioon niinimetatud tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori CFTR-geeni mutatsioonispektris. Selle mutatsiooni tõttu on häiritud kloriidiooni transport rakust välja. Mutatsioonid on ka epiteelmembraanirakkude kloriidikanalites (rakumembraani kloriidiooni pump).

CFTR-geenide transkriptsioon

Tsüstilise fibroosi transmembraanse regulaatori CFTR-geenide (nimetatud geeni retseptorid on kaladel, imetajatel jpt) in vivo molekulaartasandi uuringud seostavad geeni regulatsiooni ning avaldumist kalduvusega epiteelkudedega elunditele ja veidi vähem mujal kudedes (näiteks südamerakud). CFTR-geeni retseptorid ja signalisatsioon kattuvad suuresti tsüstilise fibroosi haiguskolletega: limaskestad, süljenäärmed, ninasõõrmed, hingamisteed, kopsud, pankreas, seedeelundkond, maksasisesed sapiteed, kilpnääre, ja paljunemisorganid ja muutused on ka lümfotsüütides.^[17]

CFTRi DNA testimine

Kuigi tegemist on geneetilise haigusega, mille pärandumisviis on autosoomne retsessiivne, ei diagnoosita seda tavaliselt DNA-analüüsi põhjal, erinevaid tsüstilist fibroosi põhjustavaid mutatsioone CFTR-geenis võib olla tuhandeid (hetkel on teada 1546 mutatsiooni), millest kõiki ei ole võimalik analüüsidel tuvastada ning sedalaadi analüüs on märkimisväärselt kallis. Eestis on leitud 16 erinevat mutatsiooni, millest kaks levinumat (nn Euroopa ja Skandinaavia mutatsioonid) esinevad 79% tsüstilise fibroosiga patsientidest) ning mõningate allikate kohaselt on Põhja-Euroopa elanike hulgas 80% juhtumeist CFTR-geeni mutatsiooniks F508del deletsioon. 

Kui tulevaste vanemate lähisugulaste hulgas on esinenud tsüstilist fibroosi, võidakse testida vanematel tõenäoliseimate mutatsioonide esinemist ehk DNA Delta F508 deletion olemasolu. Sellised testid on siiski suhteliselt suure eksimistõenäosusega (väärnegatiivne tulemus ja/või väärpositiivne tulemus).

CFTR-geeni mutatsiooni sõeluuring

Selleks, et teostada valikulist geeniuuringut eristamaks nn "kergemad mutatsioonid" ehk tavalised kromosoomihälbed-Y-kromosoomi mikrodeletsioonid jt mutatsioonid CFTR-geenis võib patsiendi soovil teha geeniuuringuid. Mujal maailmas tehakse nimetatud geenimutatsioonide sõeluuringuid peamiselt mutatsiooni deletsiooni- F508del sõeluuringute kaudu.

Raske saab olema sõeluuringu tulemuse interpreteerimine, kuna patsientidel, kellel on mutatsioon F508del diagnoositud, ja nende abikaasadel (eostatud lapsel, vanemal, lapsel, sugulasel jne) on F508del sõeluuringu tulemus negatiivne, saab geeniuuring tuvastada nimetatud geeni deletsiooni F508del kas olemasolu või puudumist, võttes arvesse laboratoorse diagnostika võimalusi (väärpositiivne tulemus ja väärnegatiivne tulemus).

Sõeluuringud ja bioeetika

Enne sõeluuringuid soovitatakse tavaliselt nõustamist ja meditsiinilist teavitustööd ning vähesel määral ka meditsiinieetikat. Viimast seetõttu, et puudub kehtiv konsensus biogeneetiliste uuringute eetilisuse osas, kuid vaikimisi lähtutakse vajadusel Nuffeld Council on Bioethicsi raportist "Raport, Genetic Screening, Ethical Issues", 1993.

Kaasuvad haigused ja seisundid

Tsüstilise fibroosiga seotud diabeedivormi – tsüstilise fibroosiga seotud diabeet.

Allergiad

Ligikaudu 30%-l tsüstilist fibroosi põdevatel patsientidel võib välja kujuneda allergia ühe või mitme antibiootikumi vastu.

TF-iga kaasneva viljatuse molekulaartasand

Paljud CFTR-geeni haigusalleelid võivad põhjustada meestel viljatust, ka enamik tsüstilist fibroosi põdevaid mehi pole fertiilsed (99%), sest neil esineb kaasasündinud bilateraalne seemnejuha puudumine või ummistus, lisaks võib lima sitkuse tõttu ilmneda obstruktiivne azoospermia. Naistel võib esineda enneaegset viljatust, kuid nad võivad siiski lapsi saada.

Ravi

Ravi on haigussümptomitepõhine, iga haigusjuhtu ravitakse eraldi. Kui esineb kopsupõletik, siis püütakse kindaks teha tekitaja: kas seen-, viirus-, bakteriaalne nakkus, ja koostada ravialgoritm.

Polüvitamiinide (A-, D- ja E-vitamiini) oskuslik/adekvaatne manustamine võib ravi ühe komponendina olla efektiivne tsüstilise fibroosi ravikomponent.

Tüsistused

Kroonilised hingamisteede põletikud ja nende medikamentoosne ravi, aga ka kaasuvad haigused, võivad mõjutada inimestel ka mitut elutähtsat elundit, näiteks kopse ja südant, nii et tsüstilist fibroosi põdevad haiged võivad vajada kopsude siirdamist (teostatakse ka Eesti Haigekassa süsteemi kaudu) ja või südame siirdamist (transplantatsiooni).

Tuntud inimesi tsüstilise fibroosiga

Tsüstilist fibroosi põdes prantsuse laulja, telesaate "Star Academy" 4. hooaja võitja Grégory Lemarchal. Ta suri 30. aprillil 2007 23-aastasena haigusest põhjustatud tüsistustesse. Tema mälestuseks korraldatud heategevuskontserdiga koguti tsüstilise fibroosi uurimiseks 7,5 miljonit eurot ning Prantsusmaal tegutseb temanimeline ühing tsüstilise fibroosiga patsientide ja nende omaste nõustamiseks.

Tsüstilist fibroosi põeb ka Janno Puusepp. Selle kohta kirjutas 2012. aasta 6. detsembri Õhtulehe väljaandes artikli K. Roomets.

Tsüstiline fibroos on diagnoositud ka Briti peaministri Gordon Browni pojal

Populatsiooni pudelikael

Blogi, mis räägib kõigest, mis on Leonhardile oluline ja/või huvitav. Kommenteerige, tellige, lugege, nautige ja õppige.

Populatsiooni pudelikael (ka populatsiooni pudelikaela efekt; inglise population bottleneck, genetic bottleneck) on ajutise geneetilise triivi üks erijuhte, mis tuleneb populatsiooni arvukuse järsust, kuid 1–3 põlvkonna jooksul mööduvast arvukuse langusest.

Populatsiooni pudelikaela sündmus ja sellele järgnev populatsiooni arvukuse taastumine või väljasuremine

Sageli on populatsiooni arvukuse kollaps tingitud looduskatastroofidest, tänapäeval üha sagedamini aga inimtegevuse tõttu. Mõnedel loomadel aga esinevad eriomased perioodiliselt korduvad arvukuse järsud langused ja tõusud, mida nimetatakse nn populatsiooni- ehk elulaineteks. Ka need populatsioonilained võivad oluliselt mõjutada populatsiooni genofondi.

Geenitriiv

Geenitriiv ehk geneetiline triiv (inglise genetic drift, random genetic drift, allelic drift) on geeni alleelide (ja mittegeensete geneetiliste markerite alleelsete variantide) sageduse juhuslikud muutused populatsiooni järjestikustes põlvkondades juhuvaliku tõttu.

Geenitriivi tagajärjel võib väikestes populatsioonides kergesti väheneda geneetiline mitmekesisus

Järglase alleelide kombinatsioon on vanematelt juhuslikul moel pärandunud, mistõttu see, kas üks või teine isend jääb ellu ning saab järglasi, oleneb mingil määral juhusest. Mingi alleeli sagedus (alleelisagedus) populatsioonis on selle alleeli eksemplaride osatähtsus selle alleeli eksemplaride hulgas. Geneetilise triivi tagajärjel võib osa alleele (geenivariante) kaduda, nii et geneetiline mitmekesisus väheneb.

Geenitriivi mõju on seda suurem, mida väiksem on populatsioon. Teadlased vaidlevad ägedalt selle üle, kui suur roll võrreldes loodusliku valikuga on evolutsioonis neutraalsetel protsessidel, sealhulgas geenitriivil. Ronald Fisher oli seisukohal, et geenitriivi roll evolutsioonis on tagasihoidlik või olematu, ja see vaade jäi mitmeks aastakümneks valdavaks. Vaidlus läks uue hooga käima, kui 1968. aastal esitas Motoo Kimura oma molekulaarse evolutsiooni neutraalse teooria, mille väitel geneetiline muutus (mis ei pea tingimata avalduma fenotüübis) fikseerub populatsioonis enamasti just geenitriivi tagajärjel .

Analoogia värvipurkide

Maalril P₁ on auto pakiruumis 20 värvipurki, millest 10 sisaldavad punast ja 10 sinist värvi. Teine maaler (P₂, kes esindab järgmist põlvkonda) saabub esimese juurde 20 tühja värvipurgiga, et see need täidaks. Esimene maaler haarab ükshaaval kaasa täitmist ootavaid purke, täidab need juhuslikult valitud kanistrist ja viib need tagasi P₂-le. Nõnda jätkates on varsti kõik 20 purki täidetud. (Teeme eelduse, et purgist võib lõputult värvi võtta.)

P₂ võtab värvipurgid ja kohtub peatselt maalriga, kellel on nimeks P₃ ning kellel on jällegi 20 tühja purki. P₂ täidab need juhuslikult valitud purkidest. Varsti tuleb P₃-lt värvi küsima P₄ ja kõik kordub sama stsenaariumi alusel järjest uute maalritega. Lõpuks jõuab kätte olukord, kus ühel maalril olevad purgid on täidetud ainult ühe värviga.

On ilmne, et selline sündmus võib toimuda mis tahes põlvkonnas: näiteks P₁ võib juhuslikult purke täites iga kord punase värvi valida ja P₂-l puuduks pärast seda igasugune võimalus P₃-le sinist värvi anda. Pisut vähem ilmne on see, et säärase sündmuse toimumise tõenäosus on seda väiksem, mida suurem on täidetavate purkide arv (ehk populatsiooni suurus). 20 purgi puhul on P₁-l tõenäosus valida iga kord punane värv (1/2)²⁰ ehk umbes üks miljondik ja ka koos igakord sinise värvi valimise võimalusega on tõenäosus kõigest 1/524 288. Kui aga purke on juba 200, siis on iga kord punase värvi valiku tõenäosus umbes 1/1,6×10⁶⁰, mis on väiksem kui tõenäosus valida konkreetne aatom kõigi Päikese aatomite seast.

Suurem värvipurkide arv annab parema valimi: mida suurem on värvipurkide arv, seda tõenäolisem on, et järgmises põlvkonnas jääb punase ja sinise värvi purkide vahekord lähedaseks sellele, mis oli eelmises põlvkonnas. Geenitriivi mõju on suuremates populatsioonides väiksem: mingi alleeli sagedus (meie näites punaste värvipurkide arv) muutub suuremate populatsioonide puhul aeglasemalt. Väikestes populatsioonides võib see aga toimuda väga kiiresti. Geenitriivi tõttu on seega väikestel populatsioonidel kalduvus kiiremini geneetilist mitmekesisust kaotada ja suurematel populatsioonidel on tendents olla geneetiliselt mitmekesisem.

Siinses simulatsioonis toimub "sinise alleeli" fikseerumine viie põlvkonna jooksul. Simulatsiooni vaatamiseks klõpsa pildil

Tõenäosus ja alleelisagedus

Suurte arvude seadus tõenäosusteoorias ennustab, et suurtes populatsioonides on aja jooksul toimuvad muutused väikesed. Kui aga järglasi andvate isendite arv on väike, võivad alleelisagedused "valimivea" tõttu märgatavalt muutuda. Sellepärast peetakse geneetilist triivi oluliseks evolutsioonimehhanismiks just väikeste ja isoleeritud populatsioonide puhul.

Eelnevaga on seotud ka Wahlundi efekt: jagunenud alamstruktuuriga populatsioonides on rohkem homosügoote kui sama suures segapopulatsioonis.

Väikese populatsiooni kalduvust geenitriivi tagajärjel kergesti muutuda võib illustreerida ühe lihtsustatud näitega. Kujutame ette, et meil on suur bakterikoloonia, millesse kuuluvad bakterid on geneetiliselt peaaegu täiesti identsed – erinevusi on ainult ühes geenis. Seejuures kannavad pooled bakterid selle geeni alleeli A ja pooled bakterid alleeli B ehk alleelisagedus on mõlemal geenivariandil 50%. Oletame, et need on neutraalsed alleelid: bakteri võime ellu jääda ja paljuneda ei sõltu sellest, kumb alleel tal on.

Bakteritel lastakse pikka aega soodsates tingimustes elada ja paljuneda. Suure tõenäosusega alleelisagedused ajas eriti ei muutu ja säilivad mõlemal geenivariandil 50% juures. Kui aga elutingimused oluliselt halvenevad ja valdav osa bakteritest hukkub, siis võib geenitriiv hakata mõju avaldama.

Oletame, et järele on jäänud ainult neli bakterit. Nüüd on meil 16 võimalust, kuidas alleelid võivad olla bakterite vahel jagunenud. Võimalikud on järgmised kombinatsioonid:

(A-A-A-A), (B-A-A-A), (A-B-A-A), (B-B-A-A),
(A-A-B-A), (B-A-B-A), (A-B-B-A), (B-B-B-A),
(A-A-A-B), (B-A-A-B), (A-B-A-B), (B-B-A-B),
(A-A-B-B), (B-A-B-B), (A-B-B-B), (B-B-B-B).

Alleelide A ja B jaotuste tõenäosused on järgmised:

A	B	Kombinatsioonid	Tõenäosus
4	0	1	1/16
3	1	4	4/16
2	2	6	6/16
1	3	4	4/16
0	4	1	1/16

Iga võimaliku kombinatsiooni tõenäosus on:

${\displaystyle {\frac {1}{2}}\cdot {\frac {1}{2}}\cdot {\frac {1}{2}}\cdot {\frac {1}{2}}={\frac {1}{16}}}$

kus 1/2 (alleeli A või B esinemise tõenäosus) korrutatakse neljaga, sest ellujäänud baktereid on neli.

Nagu tabelist näha võib, on selliseid kombinatsioone, kus alleelide A ja B arv on võrdne, kokku 6. See tähendab, et alleelide omavahelise võrdse jaotumise tõenäosus (6/16) jääb oluliselt alla alternatiivsetele võimalustele (10/16).

Kõigi võimalike kombinatsioonide arvu saab väljendada binoomkordaja abil ja tuletada Pascali kolmnurgast. Iga esineda võiva kombinatsiooni arvu saab leida järgneva valemi abil:

${\displaystyle {N \choose k}(1/2)^{N}\!}$

kus N vastab bakterite arvule ja k märgib A (või B) alleelide hulka kombinatsioonis. Funktsioon '()' tähistab binoomkordajat ja seda võib väljendada kui "N valib k". Selle valemi kasutamine, et leida tõenäosus, kus neljal ellujäänud bakteril on kaks A ja kaks B alleeli, näeb välja järgmine:

${\displaystyle {4 \choose 2}\left({\frac {1}{2}}\right)^{4}=6\cdot {\frac {1}{16}}={\frac {6}{16}}}$

Geenitriiv leiab aset, kui populatsiooni alleelisagedused muutuvad juhuslike sündmuste tõttu. Eelnevas näites jäi suurest populatsioonist alles kõigest 4 ellujääjat ning sellist populatsioonisuuruse tugevat kahanemist nimetatakse pudelikaela efektiks. Kui algses bakterikoloonias oli A ja B alleeli kandjaid võrdselt, siis allesjäänute seas on võrdse jaotuse säilimise tõenäosus 6/16 ning geenitriivi toimumise tõenäosus 10/16.

Wrighti-Fisheri mudel

Võtame taas kasutusele geeni, millel on kaks alleeli: A ja B. Diploidses populatsioonis, mis koosneb N arvust individuaalidest on iga geeni kokku 2N. Ühel indiviidil võib olla kas kaks koopiat ühte ja sama alleeli või üks koopia ühte ja teine teist. Tähistame esimese alleeli sageduse tähega p ja teise alleeli sageduse tähega q.

Wrighti-Fisheri mudel eeldab, et põlvkonnad ei kattu. Näiteks üheaastastel taimedel on iga aasta uus põlvkond. Iga geenikoopia, mida annab uuest põlvkonnast leida, jõudis sinna juhuvaliku tõttu vanempõlvkonna samade geenide hulgast. Valem, mille järgi arvutada tõenäosust, et edasi kandub k koopiat alleeli, mille sagedus eelnevas põlvkonnas oli p, on

${\displaystyle {\frac {(2N)!}{k!(2N-k)!}}p^{k}q^{2N-k}}$

kus sümbol "!" tähistab faktoriaalset funktsiooni. Seda avaldist võib samuti formuleerida kasutades binoomkordajat:

${\displaystyle {2N \choose k}p^{k}q^{2N-k}}$

Morani mudel

Morani mudel eeldab põlvkondade ülekattumist. Igal sammul valitakse üks indiviid, kes sureb, ja üks indiviid, kes annab järglase. Nõnda võib iga sammuga valitud alleeli sagedus kasvada ühe võrra, langeda ühe võrra või jääda samaks. See tähendab, et ülemineku maatriks on tridiagonaalne – see tähendab, et matemaatiliste lahendite leidmine on Morani mudeli puhul lihtsam kui Wrighti-Fisheri mudeli puhul. Samas on arvutisimulatsioonides hõlpsam kasutada viimast kuna see vajab vähem samme lahendini jõudmiseks. Kui Morani mudelis kulub N sammu, et ühe põlvkonnaga valmis saada (N on siin efektiivne populatsioonisuurus), siis Wrighti-Fisheri mudelis piisab ühest sammust põlvkonna kohta.

Praktikas annavad Morani mudel ja Wrighti-Fisheri mudel kvalitatiivselt sarnaseid tulemusi, aga geneetiline triiv toimub Morani mudelis kaks korda kiiremini.

Valimiveale lisanduvad juhuslikud tegurid

Juhuslikud muudatused alleelide esinemissageduses võivad lisaks geenitriivi poolt põhjustatud valikuveale olla tingitud ka näiteks valikusurvest.

Üheks oluliseks alternatiivseks stohhastiliseks allikaks, võimalik et isegi olulisemaks kui geneetiline triiv, on aheldatuse tasakaalutus (linkage disequilibrium), mis võimaldab neutraalsetel või isegi kergelt kahjulikel alleelidel kasulike geenide lähedusse sattudes nendega "järgmistesse põlvkondadesse kaasa hääletada" (genetic hitchhiking). See tähendab, et tekkinud mutatsiooni levikut populatsioonis võib oluliselt mõjutada see, milliste geenide lähedusse see tekkis. Kuna lähestikku paiknevad geenid päranduvad enamasti edasi koos, ühes aheldusrühmas, siis võib ka neutraalne alleel kiirelt populatsioonis levida, kui selle geenivariandi kõrval on mõni olulist tunnust kodeeriv geen, mille variant on antud tingimustes isendile väga kasulik. Ehk kui toimub mingi kasuliku alleeli sageduse fikseerumine populatsioonis, siis viib ta endaga kaasa ka hulga neutraalseid lookusi.

Koospärandumine on seda tõenäolisem, mida lähemal geenid kromosoomis üksteisele asuvad ja sellest tulenevalt saab sellises olukorras kasutada erinevaid matemaatilisi mudeleid, mis aitavad ennustada alleelisageduste muutuseid ajas. Aheldatuse tõttu on geenid kaotanud osa oma sõltumatusest. Siin väljendub sõltumatus asjaolus, et järglaspõlvkonna alleelisagedus sõltub ainult vanemate alleelisagedusest ja mitte varasematest populatsioonidest: seda nimetatakse Markovi omaduseks.

Triiv ja fikseerumine

Hardy-Weinbergi mudeli järgi püsivad piisavalt suures ja vabalt ristuvas populatsioonis alleelisagedused muutumatutena ka põlvkondade vaheldudes, kui seda tasakaalu ei häiri migratsioon, mutatsioonid või valik.

Geenitriivi käigus ei omanda populatsioon uusi alleelivariante, kuigi juhuvalik võib tingida osade alleelide kaotsimineku. Kui populatsioon on piisavalt arvukas ning looduslik valik ja mittejuhuslik ristumine ei mõjuta geneetilist varieeruvust on populatsioon Hardy-Weinbergi tasakaalus. Kui genotüübisagedustest on alati võimalik arvutada alleelisagedused, siis vastupidine (ehk alleelisagedustest genotüübisageduse arvutamine) on võimalik vaid ennustusena, mis on täpne kui populatsioon on Hardy-Weinbergi tasakaalus. Seega saab nõnda tuvastada valiku või mittejuhusliku ristumise toimumist populatsioonis.

Kui alleel saavutab aja jooksul sageduse 1 (100%), siis on see fikseerunud. Kui aga alleel jõuab sagedusele 0 (0%), siis tähendab see, et mitte ükski populatsiooni liige seda alleeli enam ei kanna ning populatsiooni jaoks on see kadunud. Pärast alleeli fikseerumist ei saa sellele toimuda geenitriiv, kuni mutatsioon või geenivool ei too just lisaks mõnda uut geenivarianti. Seega saab geneetiline triiv toimida ainult geneetilist mitmekesisust vähendava tegurina.

Näide geneetilise triivi toimest

Fikseerumiseks või kadumiseks kuluv aeg

Kümme arvuti poolt genereeritud simulatsiooni juhusliku geneetilise triivi mõjust üksikule alleelile vaadelduna viiekümne põlvkonna vältel. Algne alleelisagedus on 0,5 ja vaadeldud on selle võimalikku muutumist kolme populatsioonisuuruse (20, 200 ja 2000) juures. Alleeli kadumine või fikseerumine (vastavalt siis sagedusele 0,0 või 1,0) toimub märgatavalt kiiremini väikestes populatsioonides

Eeldades, et geneetiline triiv on ainuke evolutsiooniline jõud, mis alleelile mõjub, siis näitab igal ajahetkel parasjagu populatsioonis esinev alleelisagedus sellesama alleeli fikseerumise tõenäosust. Näiteks kui alleeli A sagedus p on 75% ja alleeli B sagedus q on 25%, siis piiramatu aja olemasolul fikseerub alleel A tõenäosusega 75% ja alleel B tõenäosusega 25%.

Fikseerumiseks kuluv aeg, mida mõõdetakse põlvkondade arvuga, on hinnatav tõenäosusega ning see on võrdeline populatsioonisuurusega ehk fikseerumiseks kulub kõigi eelduste kohaselt väiksemas populatsioonis vähem aega. Tavalisel kasutatakse selliste võimaluste hindamisel efektiivset populatsioonisuurust (N_e), mis on tavaolukorras väiksem kui reaalne populatsioonisuurus. See võtab arvesse sääraseid faktoreid nagu inbriiding, eluperiood, millal populatsioonisuurus on väikseim, ja fakti, et osad neutraalsed geenid on aheldunud geenide külge, millele rakendub valik. Efektiivne populatsioonisuurus ei pruugi iga ühes populatsioonis esineva geeni jaoks ühesugune olla.

Üks valem, mida kasutatakse neutraalse alleeli fikseerumiseks kuluva aja ligikaudseks hindamiseks geenitriivi kaudu vastavalt Wrighti-Fisheri mudelile, on järgmine: ${\displaystyle {\bar {T}}_{fixed}={\frac {-4N_{e}(1-p)\ln(1-p)}{p}}}$

Selles märgib T põlvkondade arvu, N_e on efektiivne populatsioonisuurus ja p tähistab algset alleelisagedust. Lahend annab meile põlvkondade arvu, mis eelduste kohaselt kulub selleks, et toimuks mingi konkreetse alleeli fikseerumine (mille sagedus on p) populatsioonis suurusega (N_e).

Aega, mis hinnanguliselt peaks kuluma neutraalse alleeli kadumiseks populatsioonist geenitriivi tagajärjel, annab arvutada järgnevalt:

${\displaystyle {\bar {T}}_{lost}={\frac {-4N_{e}p}{1-p}}\ln p.}$

Neid arvutusi kasutatakse ka sel eesmärgil, et hinnata, mis mõju võib geenitriiv avaldada mutatsiooni käigus tekkinud uuele alleelile. Arvestades geneetilise triivi mõju neutraalsele alleelile suures populatsioonis (mille puhul võib eeldada, et kõik sai alguse ühest mutatsioonist ja seega on alleeli algne sagedus nõnda väike, et selle võib valemist välja arvata), siis võib valemit ka järgnevalt lihtsustada:

${\displaystyle {\bar {T}}_{fixed}=4N_{e}}$

Keskmine põlvkondade arv, mis kuluks neutraalse alleeli fikseerumiseks.

${\displaystyle {\bar {T}}_{lost}=2\left({\frac {N_{e}}{N}}\right)\ln(2N)}$

Keskmine põlvkondade arv, mis kuluks neutraalse alleeli kadumiseks.

Olukordades, kus N_e ja N on eelduste kohaselt võrdsed, on fikseerumiseks kuluva aja suhe kadumiseks kuluva ajaga järgnev:

${\displaystyle {\frac {2N}{\ln(2N)}}.}$

Geneetiline triiv vs. ja looduslik valik

Kuigi mõlemad protsessid mõjutavad evolutsiooni, toimib geenitriiv juhuslikult ja looduslik valik suunatult. Ehk sellel ajal kui valik veab populatsioone suurema kohasuse suunas ja võimaldab neil nõnda muutuvate keskkonnatingimustega paremini kaasas käia, juhindub triiv ainult matemaatilisest tõenäosusest. Selle tulemusena toimib triiv genotüübi sagedusele hoolimata fenotüübilistest mõjudest. Valik aga eelistab alleele, mis avaldavad positiivset mõju fenotüübile (suurendades seeläbi organismi võimet ellu jääda ja järglasi anda) ning pärsib kahjulike alleelide sagedust, kuid ignoreerib neutraalseid muudatusi genoomis.

Looduslikes populatsioonides ei toimi geneetiline triiv ja looduslik valik üksteisest isoleeritutena – mõlemad jõud on pidevas tegevuses ja mõjutavad üksteist. Siiski oleneb suuresti populatsioonisuurusest, kui palju saab populatsiooni mõjutada triiv ja kui palju valik. Geenitriivi roll suureneb oluliselt väikestes populatsioonides ja ületab valikut, kui selektsioonikoefitsient on väiksem kui 1 jagatuna efektiivse populatsioonisuurusega. Seepärast toimib triiv alleelisagedustele palju edukamalt just väikestes populatsioonides.

Kui alleelisagedus on äärmiselt madal, siis võib geenitriiv sellistele harvadele alleelidele looduslikust valikust palju suuremat toimet avaldada ja seda ka suurtes populatsioonides. Näiteks, kui kahjulikud mutatsioonid kaovad suurtes populatsioonides valiku tõttu kiirelt, siis vasttekkinud kasulikud mutatsioonid võivad geenitriivi toimel sama kergelt kaduma minna kui neutraalsed mutatsioonid, sest triiv neil vahet ei tee, ning valik ei pruugi jõuda nende hulka kasvatama hakata. Valik hakkab selliste uute mutatsioonide levikut jõulisemalt soodustama alles siis, kui nende hulk ületab teatava lävendi ning nad ei ole enam sellisel määral juhuse meelevallas.

Geneetilise triiviga seotud matemaatika oleneb suuresti efektiivsest populatsioonisuurusest, kuid ei ole päris kindel, kuidas see seostub tegelikku populatsiooni moodustavate indiviidide arvuga. Aheldatus loodusliku valiku all olevate geenidega võib neutraalsetele alleelidele vähendada efektiivset populatsioonisuurust. Mida suurem on homoloogilise rekombinatsiooni sagedus, seda nõrgemaks jääb aheldatuse mõju ning koos sellega ka efektiivse populatsioonisuuruse avaldatav efekt. See efekt on nähtav molekulaarses andmestikus korrelatsioonina rekombinatsioonisageduse ja geneetilise mitmekesisuse vahel ning negatiivse korrelatsioonina geenide tiheduse ja mittekodeerivate regioonide mitmekesisuse vahel (ehk mida pikema vahemaa tagant geenid genoomis paiknevad, seda suurem on nende vahele jäävate mittekodeerivate regioonide mitmekesisus). Juhusest sõltuv seos teiste geenidega, mis on valiku all, ei ole sama, mis valimiviga ning seetõttu nimetatakse seda aheldatuse tasakaalutuseks, et eristada viimast geneetilisest triivist.

Kontseptsiooni ajalugu

Geenitriivi kontseptsiooni tutvustas esmakordselt Sewall Wright, kes kuulus ühtlasi populatsioonigeneetika rajajate sekka. Ta kasutas esmakordselt sõna "triiv" (drift) 1929. aastal ilmunud artiklis "The evolution of dominance", kuigi sel ajal pidas ta selle all silmas veel suunatud protsesse (mitte juhuslikke, nagu geenitriiv tegelikkuses on) või siis loodusliku valiku protsesse. Veidi hiljem, kuid siiski veel samal aastal, kasutas Wright seda mõistet juba viitamaks täiesti juhuslikele protsessidele või valimivea tõttu tekkida võivatele muutustele. See sai tuntuks kui "Sewall-Wrighti efekt", kuigi Wrightile endale säärane nimi päris meeltmööda ei olnud – ta eelistas ise "juhuslikku triivi" (drifting at random). Tehnilise terminina, märkimaks stohhastilist protsessi, leidis "triiv" aga peatselt laialdast kasutust.

"Kohasuse maastik", kus nn mäetipud märgivad kõrgema kohasusega kombinatsioone populatsioonis

Sünteetilise evolutsiooniteooria algusajal, kui teadlased olid alles alustanud populatsioonigeneetika liitmist Charles Darwini loodusliku valiku teooriaga, keskendus Wright inbriidingu mõjule väikestes ja suhteliselt isoleeritud populatsioonides. Ta tutvustas kohasuse maastiku (adaptive landscape ehk fitness landscape) kontseptsiooni, mille puhul võivad ristumine ja geenitriiv väikestes populatsioonides neid kergelt kohasuse küngastelt (adaptive peaks) ära tõugata, võimaldades seetõttu looduslikul valikul neid uute kõrgema kohasusega geenikombinatsioonide suunas lükata (seda võib näitlikustada kõrvaloleva joonise abil, kus A tähistaks ühte lokaalset kohasuse maksimumi. Kui populatsioon kalduks antud maksimumilt piisavalt palju kõrvale, siis võib ta selle tulemusena liikuma hakata ka hoopis kõrgema kohasusega geenikombinatsioonide suunas (B).). Wright pidas väikeseid populatsioone looduslikule valikule enam meelepäraseks, kuna "inbriiding on nendes piisavalt intensiivne, loomaks geenitriivi kaudu uusi integreeruvaid süsteeme, aga samas mitte liiga intensiivne, et põhjustada juhuslike mitteadaptiivsete geenide fikseerumist."

Wrighti vaated geneetilise triivi rollile evolutsiooni kontekstis põhjustasid algusest peale vastuolusid. Üks kõige häälekam ja mõjukam kriitik oli seejuures tema kolleeg Ronald Fisher, kes nõustus küll sellega, et geenitriiv võis evolutsioonis mõningast rolli mängida, kuid tema arvates oli see osa üsna tagasihoidlik. Samas on Fisherit süüdistatud ka Wrighti vaadete mittemõistmises, kuna tema kriitika viitas justkui sellele, nagu Wright oleks valiku rolli evolutsioonis praktiliselt kõrvale jätnud. Fisheri jaoks oli evolutsioon kui pikk, stabiilne ja adaptiivne (ehk suurema kohasuse suunas liikuv) protsess, sest muul viisil ei saaks seletada lihtsate eluvormide järjest keerukamaks muutumist. Nõnda jätkusid arutelud gradualistide ja Wrighti mudeli pooldajate vahel, kellest viimased uskusid, et valik ja triiv omavad mõlemat olulist rolli evolutsiooniliste protsesside suunamisel.

1968. aastal puhus populatsioonigeneetik Motoo Kimura uuesti lõkkele arutelud geenitriivi rolli üle, kui ta käis välja oma molekulaarse evolutsiooni neutraalse teooria, mis väidab, et enamus genoomis toimuvatest muudatustest on tingitud geneetilisest triivist, mis rakendub neutraalsetele mutatsioonidele.

Geenitriivi rolli evolutsiooni mõjutava jõuna on kritiseerinud John H. Gillespie ja Will Provine, kes väidavad, et suurem mõju neutraalsete mutatsioonide levikule on hoopis valikul, mis veab tänu geenide aheldatusele soodsamate geenivariantidega kaasa nende külge aheldunud neutraalseid alleele.