Valgusüntees prokarüootides

Valgusüntees ehk translatsioon prokarüootides on protsess, mille käigus sünteesitakse eeltuumsetes organismides aminohapetest koosnevaid peptiidahelaid ehk valke. See toimub geneetilise koodi põhjal. Laiemas tähenduses võib valgusüntees hõlmata ka translatsioonile eelnevaid ja järgnevaid protsesse, nagu transkriptsiooni ja valkude translatsioonijärgset modifitseerimist. Prokarüootides toimub valgusüntees tsütoplasmas ja eukarüootide puhul toimub see endoplasmaatilises retiikulumis (ER). Eukarüootides toimuvat valgusünteesi veel uuritakse ja kõik selle detailsed mehhanismid ei ole teada, kuid prokarüootide valgusünteesi mõistetakse paremini.

Valgusüntees ribosoomides. Small subunit – väike alaühik; large subunit – suur alaühik; amino acids – aminohapped; P-site – P-sait; A-site – A-sait; newly born protein – sünteesitud valk.

Prokarüootide valgusüntees toimub ribosoomides, mis koosnevad rRNA-st ja valkudest (r-valgud). Kogu sünteesis osaleb 3 erinevat RNA-d:

 1) mRNA (messenger RNA) ehk info-RNA – valkude sünteesiks vajaminevat informatsiooni kandev üksus;

 2) tRNA (transfer RNA) ehk transport-RNA – molekulid, mis liigutavad aminohappeid vastavalt mRNA-s sisalduvale geneetilisele informatsioonile; 

3) rRNA (ribosomal RNA) – ribosoom-RNA, mis moodustab ribosoome.

Ribosoom sünteesimas uut valku. Tumesinisena on kujutatud tRNA.

Prokarüootide valgusünteesis eristatakse kolme etappi: initsiatsioon, elongatsioon ja terminatsioon. Initsiatsiooni käigus toimub ribosoomi alaühikute seondumine, äratundmisjärjestuse leidmine mRNA-l ning esimese peptiidsideme süntees. Elongatsiooni käigus valguahel pikeneb ja terminatsiooni faasi jõuab süntees siis, kui kohtutakse stoppkoodoniga. Sünteesi lõppfaasis eralduvad sünteesitud valk, mRNA ja tRNA ning omavahel lahknevad ribosoomi alaühikud.

Veel eristatakse preribosomaalset ja ribosomaalset etappi, millest esimeses sünteesitakse väljaspool ribosoomi vastavate süntetaaside abil aminoatsüül-tRNA (aa-tRNA). Just aminoatsüül-tRNA süntetaas on ensüüm, mis identifitseerib tRNA molekuli ning sünteesib tRNA molekuli ja vastava aminohappe vahele estersideme. Valgusünteesi teises etapis, mis toimub juba ribosoomis, pannakse mRNA-s olev kolmest järjestikusest nukleotiidist koosnev koodon vastavusse tRNA-s sisalduva antikoodoniga. Ribosoom sünteesib koodoni ja antikoodoni vahele peptiidsideme.

Aminoatsüül-tRNA teke

Aminohappe liitmine tRNA molekulile toimub kahes jaos – nagu eespool kirjeldatud, on võtmeensüümiks aminoatsüül-tRNA süntetaas ja süntetaasiga seondumine toimub erinevatel hetkedel. Esimeses reaktsioonis seonduvad süntetaasiga aminohape ja ATP, mis moodustavad ensüümi pinnal aminoatsüül-adenülaadi. Selles ühendis on aminohape aktiveeritud karboksüülrühma kaudu. Teises reaktsioonis sünteesitakse aminohappe karboksüülrühma ja tRNA vahele esterside, mille tagajärjel vabaneb AMP.

1. sünt + aa + ATP ↔ sünt ATP aa ↔ sünt AMP-aa + PP
2. sünt AMP-aa + tRNA ↔ sünt AMP-aa tRNA ↔ sünt aa-tRNA + AMPLeft ↔ sünt + aa-tRNA

Legend

(sünt – aminoatsüül-tRNA süntetaas, aa – aminohape, AMP-aa – aminoatsüül-adenülaat, "-" tähistab kovalentset sidet.)

Aminoatsüül-tRNA süntees toimub erakordselt täpselt – üks viga 100 000 õigesti sünteesitud aa-tRNA kohta.

tRNA molekuli valimine

Süntetaasil on valida mitme tRNA molekuli vahel. Kineetilise korrektuuri abil tehakse kindlaks, milline molekul on õige. See toimub kahes etapis: 1) süntetaasi seondumine õigele tRNA molekulile; 2) õige tRNA aminoatsüleerimine tänu süntetaasi konformatsioonilistele muutustele. Vale molekuli seondumise korral võib tRNA küll süntetaasiga seonduda, kuid teda ei aminoatsüleerita, sest ta ei kutsu süntetaasis esile konformatsioonilist muutust. Seega ei jõua vale tRNA keemilist sidet looma hakata, enne kui ta ensüümilt eemaldub.

Initsiatsioon

Initsiatsioonis osalevad lisaks ribosoomile veel initsiaator-tRNA, GTP ja initsiatsioonifaktorid. Viimaseid on bakteritel kolm tükki, kaks neist on muutumatud (IF-2 (initsiatsioonifaktor 2) ja IF-3 on leitud kõigil bakteritel, IF-1 esineb osal neist). Kõige suurem faktor on IF-2 ja tema ülesandeks on GTP juuresolekul seonduda initsiaator-tRNAga (bakterirakus on selleks fMet-tRNA^fMet). See kompleks seondub bakteri väiksema ribosoomi 30S-ga ja moodustab stabiilse kompleksi. IF-3 ülesandeks on takistada ribosoomide alaühikute assotsieerumist – sellega tehakse võimalikuks mRNA ja IF-2 GTP fMet-tRNA^fMet kompleksi seondumine väiksele alaühikule. Initsiatsioon saab alguse initsiaatorkoodonist, milleks on tavaliselt AUG (10% juhtudest on selleks GUG). Initsiaatorkoodonile eelneb RBS ehk ribosome binding site (kutsutakse ka Shine-Dalgarno järjestuseks), mis kujutab endast 4–7-nukleotiidilist järjestust, mis on komplementaarne ribosoomi 30S alaühiku RNA otsaga. RBS asub AUG-st 5–7 nukleotiidi eespool. Translatsiooni alguseks võib lugeda järgnevat protsessi, kus mRNA 30S kompleks seondub IF-2 GTP fMet-tRNA^fMet kompleksiga, misläbi tekib esimene koodon-antikoodon paardumine. Sellega määratakse ka lugemisraami algus. Edasi seondub initsiaator-tRNA (fMet-tRNA^fMet) 30S ribosoomi P-saiti (vt alapunkti "Ribosoomides paiknevad tRNA saidid"). Järgmiseks initsiatsiooni etapiks on ribosoomi suurema alaühiku 50S kompleksile seondumine ja 70S ribosoomi teke. Sellega kaasneb IF-2-ga seotud GTP hüdrolüüs, mille käigus vabanevad IF-2, IF-3 ja GDP. Pärast esimese peptiidsideme sünteesi on valgusüntees jõudnud elongatsiooni etapini.

Ribosoomides paiknevad tRNA saidid

Ribosoomide alaühikute vahele jääv ala on piirkond, mida nimetatakse tRNA sidumiskohaks ehk aktiivtsentriks. Selliseid piirkondi on kolm: A-, P- ja E-sait.

• A-saiti seondub aminoatsüül-tRNA (samas kohas toimub ka aa-tRNAde valik mRNA koodoni alusel). aa-tRNA reageerib peptidüül-tRNAga, mille tulemusena moodustub peptiidside. Nüüd paikneb A-saidis peptidüül-tRNA.
• P-saiti seondub peptidüül-tRNA. Pärast peptiidsideme moodustumist A-saidis kantakse kasvav peptiidahel peptidüül-tRNAlt üle A-saidis asuvale aa-tRNAle ning P-saiti jääb deatsüleeritud tRNA.
• E-sait on spetsiifiline sait, millele liigub P-saidis deatsüleeritud tRNA. Koos sellega liigub nii deatsüleeritud tRNA kui ka mRNA ühe koha võrra edasi. E-saidi kaudu väljub deatsüleeritud tRNA ribosoomist ja läheb uuele ringile.

mRNA ja tRNA interaktsioonid valgusünteesil. Protein synthesis – valgusüntees; ribosome – ribosoom; growing peptide chain – kasvav peptiidahel; outgoing empty tRNA – tühi tRNA, mis lahkub ribosoomilt; Messenger RNA – mRNA ehk info-RNA.

Elongatsioon

Elongatsiooni käigus toimub ribosoomis peptiidahela pikenemine vastavalt mRNA järjestusele. Elongatsioon on tsükliline protsess – iga tsükli käigus lisatakse kasvavasse peptiidi üks aminohape. Protsessi kiiruseks on kuni 20 aminohapet sekundis. Elongatsioonil osalevad faktorid EF-Tu, EF-Ts, EF-G ja kofaktorina esinev GTP. Elongatsioonifaktorid EF-Tu ja EF-Ts moodustavad kompleksi, mida nimetatakse EF-T kompleksiks. (EF-T – T tuleneb sõnast transfer, "u" ja "s" tähistavad siinkohal termilist stabiilsust: u – unstable (ebastabiilne), s – stable (stabiilne). Seega kujutab EF-Tu endast ebastabiilset ja EF-Ts stabiilset struktuuri. Viimane faktor, milleks on EF-G, hüdrolüüsib ribosoomide juuresolekul GTP-d. EF-Tu ja EF-Ts osalevad aa-tRNA transpordil ribosoomi A-saiti. Alguses moodustab EF-Tu kompleksi aa-tRNA ja GTP-ga (nn kolmikkompleks) ja see liigub A-saiti. Seejärel kontrollitakse antikoodoni vastavust ribosoomis paikneva koodoniga. Kui aa-tRNA antikoodon on komplementaarne vastava ribosoomi koodoniga, siis toimub EF-Tu-l GTP hüdrolüüs ning EF-Tu GDP ja fosfaadijääk lahkuvad ribosoomist. Alles pärast EF-Tu GDP kompleksi lahkumist saab toimuda peptiidsideme süntees. Kui komplementaarsust pole, siis kolmikkompleks ribosoomile ei seondu. Seondumise korral katalüüsib EF-Ts EF-Tu-l nukleotiidi vahetuse (GDP→GTP) ja pärast seda tekib EF-Tu-GTP kompleks, mis on valmis siduma järgmist aa-tRNA-d (EF-Tu-GDP kompleks seda ei suuda).

Järgmiseks reaktsiooniks on peptiidsideme süntees, mida katalüüsitakse peptidüültransferaasses tsentris, mis asub ribosoomi suurel alaühikul. Sünteesi käigus kantakse peptiidjääk peptidüül-tRNAlt üle aa-tRNAle ehk aminohape, mis on tRNA 3'-otsas, reageerib aminorühma kaudu peptidüül-tRNA karboksüülrühmaga. Edasi toimub translokatsioon, mille käigus liigub mRNA kompleks (mRNA + kaks tRNAd) ühe koodoni võrra edasi. Nüüd jõuab peptidüül-tRNA P-saiti ja deatsüül-tRNA omakorda E-saiti. Seda reaktsiooni viib läbi EF-G koos GTP-ga. Pärast katalüüsi toimumist hüdrolüüsub GTP EF-G pinnal GDP-ks ning mõlemad lahkuvad ribosoomist.

Terminatsioon

Valgusüntees toimub nii kaua, kuni A-saiti jõuab üks kolmest stoppkoodonist: UUA, UAG või UGA. UAA koodon on ilmselt kõige enam esinev stoppkoodon ja ka kõige tugevam. Igale koodonile on spetsiifiline terminatsioonifaktor: RF-1 tunneb ära UUA ja UAG ning RF-2 identifitseerib koodonid UAA ja UGA. Veel on olemas RF-3, mis seondub ribosoomile siis, kui seal on juba ees RF-1 või RF-2. RF-3 ülesandeks on soodustada RF-1 ja RF-2 reaktsiooni ehk peptidüül-tRNA hüdrolüüsi, misjärel polüpeptiidahel vabaneb ribosoomist. Esineb ka neljas terminatsioonifaktor RRF(ribosome releasing factor), mis on vajalik mRNA vabanemiseks. RF-1 ja RF-2 seonduvad ribosoomi A-saiti ja interakteeruvad seal nii 30S kui ka 50S alaühikutega. Seondumisel on lisaks stoppkoodoni olemasolule oluline ka polüpeptidüül-tRNA olemasolu P-saidis. Kui ribosoomis juhtub olema lühike peptidüül-tRNA, siis ei ole terminatsioonifaktorite seondumine stabiilne ning terminatsiooni toimumine on ebatõenäoline.

Kui terminatsioon on edukas, eemalduvad faktorid, mRNA ja tRNA ribosoomist. Ribosoomide alaühikud eralduvad teineteisest, et saaks alata uue valgu süntees.

Hassalli kehad

Hassalli kehad (lad corpuscula thymi) on selgroogsete loomade tüümuse säsis (nii normaalses kui patoloogilises) olevad varieeruva suuruse ja arenguastmetega kindla päritoluta rakkude rühmad.

Hassalli kehad tüümuse koes

Hassalli kehad mikroskoobiga vaadatuna

Hassalli kehade areng ja päritolu on ebaselged, arvatakse et kehad moodustatakse tüümuse epiteelirakkudest.

Hasalli kehade moodustumise (ilmumise) kohta inimloote tüümuses on andmed varieeruvad, neid on tuvastatud 8.–16. rasedusnädalani.

Hasalli kehad on tuvastatud osadel roomajatel, kuid nende olemasolu madude tüümuses on arvatavasti vähe uuritud.

On pakutud, et Hassalli kehade ülesandeks võib olla kas surnud tümotsüütide lõhustamine või ka alles arenevate tümotsüütide küpsemise tagamine.

Hassalli kehi ümbritsevad lümfisooned.

Lamba tüümuses on tuvastatud Hassalli kehade lõhustamine makrofaagide poolt – lamba embrüo tüümuses toimub suurenenud Hassalli kehade lõhustumine makrofaagide poolt kas tiinuse lõppedes või kohe peale lambatalle sündi ning asendatakse uute Hassalli kehadega. Arvatakse, et see on normaalne füsioloogiline protsess, mis peaks kestma läbi kogu eluperioodi.

Hassalli kehad inimese tüümuses

Erinevas arengujärgus (11–40 arengunädalat) inimloodete uuringute alusel on Hassalli kehade morfoloogia varieeruv – mõõtmed võivad olla vahemikus 100–900 mikromeetrit või enamgi.

Inimeste Hassalli kehad ekspresseerivad tüümuse stromaalset lümfopoetiini (TSLP). Inimese tüümuse stromaalne lümfopoetiin aktiveerib CD11c- positiivseid tüümuse dendriitrakke ekspresseerimaks rohkelt CD80 ja CD86, mille tulemusel suudavad nimetatud rakud indutseerida CD4⁺CD8^-CD25^- tüümuse T-rakkude paljunemist ja diferentseerumist CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ regulatoorseteks T-rakkudeks.

Kehad on nimetatud nende avastaja Briti arsti, mikrobioloogi ja botaaniku Arthur Hill Hassall'i (1817–1894) auks, kes kirjeldas nende olemasolu inimese tüümuses 1846. aastal.

Tüümuse kortikomedullaarne tsoon

Tüümuse kortikomedullaarne tsoon (inglise thymus cortico-medullary junction) on paljudel selgroogsetel loomadel, sealhulgas inimesel, tüümuses asuv ja talitlev veresoonterohke piirkond, mis eraldab tüümuse koort ja säsi.

Tüümuse kortikomedullaarse tsooni täpsed funktsioonid pole seni teada.

Arvatakse, et protümotsüüdid sisenevad tsooni tüümuse säsis paiknevate suuremate veenulite kaudu. Ka topeltpositiivsed αβ T-rakud liiguvad tsooni, kus toimub positiivne ja negatiivne selektsioon ning koolitamine T-abistajarakkudeks ja tsütotoksilisteks T-rakkudeks.

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid on ühenduses elundit ümbritseva kihnuga ja ulatuvad kuni kortikomedullaarse tsooni ühendusteni ning ühinevad tüümuse säsiga.

Tüümuse kortikomedullaarse tsooni ühenduskohtadel ühinevad tüümuse koore kapillaarid veenidega ning moodustavad koores vere-tüümuse barjääri (säsis tõke puudub).

Tüümuse kortikomedullaarse tsooni ülemineku kohalt saavad alguse viima lümfisooned, mis kulgevad koos veresoontega ja väljuvad elundist kihnu kaudu.

Tümotsüütide migratsiooni tsoonist tüümuse koorde reguleerivad kemokiinid.

Tüümuse kortikomedullaarses tsoonis ekspresseeritakse valku CTLA-4.

Tüümuse mikrovereringet saadavad närvikiud, mida leidub eriti rohkelt just tüümuse kortikomedullaarses tsoonis.

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid (the perivascular spaces of the thymus gland) on paljudel selgroogsetel loomadel, sealhulgas inimesel, tüümuse talitlevad sidekoeosad, mis paiknevad tüümuse kihnus.

Perivaskulaarsed ruumid on ühenduses elundit ümbritseva kihnuga, ulatuvad kuni kortikomedullaarse tsooni ühendusteni ja ühinevad tüümuse säsiga.

Mitmete autorite arvates aga paiknevad tüümuse perivaskulaarsed ruumid üksnes tüümuse säsis.

Perivaskulaarsete ruumide kaudu liiguvad rakud, võimalik, et ka kehasisesed lahustuvad ained, tüümuse säsisse ja välja, tüümuse koort läbimata.

Perivaskuaarsete ruumide täpses anatoomilises ja füsioloogilises kirjelduses pole kokkuleppele jõutud – mõnede uurijate arvates on need mõningate tüümuses paiknevate soonte laiendid.

Perivaskulaarseid ruume varustavad vastavad arterid, veenid, lümfisooned ja närvid, mis paiknevad enamiku tüümuse säsi veresoonte ning veenide ja veenulite läheduses.

Perivaskulaarsetest ruumidest saavad alguse väikesed eferentsed lümfikapillaarid.

Normaalse anatoomia ja füsioloogiaga inimestel toimub tüümuse taandareng – 50. eluaastaks moodustab tüümuse perivaskulaarsete ruumide ja nende vahel paikneva elundi põhikoe massi rasv (80%)

Histoloogia

Perivaskulaarsetes ruumides on tuvastatud sageli lümfotsüüte, tüümuse plasmarakke, tüümuse müoidrakke, tüümuse T-rakke ja B-rakke ning monotsüüte, väikelastel peamiselt eosinofiile.

Malaaria

Malaaria ehk halltõbi on transmissiivsete haiguste rühm, mida põhjustavad punalibledesse elama asunud eukarüootsed algloomad perekonnast Plasmodium ning millesse nakatuvad osad selgroogsed loomad mitmete hallasääse perekonda liigitatud emaste sääskede pistete vahendusel.

Malaaria
Plasmodium falciparum'i sõrmus-staadiumid erütrotsüütides ja gametotsüüdid inimese veres
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-10	BB.50 BB.51 BB.52 BB.53 BB.54
RHK-9	084
OMIM	248310
MedlinePlus	000621
eMedicine	med/1385 emerg/305 ped/1357
MeSH	C03.752.250.552

Malaaria on laialdaselt levinud troopikas ja lähistroopikas, sealhulgas suuremas osas Mustast Aafrikast, Lõuna- ja Kagu-Aasias, Kesk-Ameerikas ning Lõuna-Ameerika põhjaosas. Malaaria levib eelkõige piirkondades, kus on soe ja niiske kliima, mis tagab hallasääskedele pidevaks paljunemiseks sobiliku keskkonna.^[1] 80% malaariajuhtumitest esineb Mustas Aafrikas. Igal aastal haigestub malaariavormidesse 300–500 miljonit ja sureb 1,5–2,5 miljonit inimest (peamiselt Plasmodium falciparum-malaaria).

Maailma Terviseorganisatsiooni 2010. aasta malaariaraporti andmetel nakatub aastas malaariasse üle 225 miljoni inimese ja sureb umbes 781 000 inimest. See moodustab 2,23% kõikidest surmadest maailmas.^[2] 90% neist surmadest leiab aset Aafrikas Saharast lõuna pool ning suurem osa malaariasse surevatest inimestest on väikelapsed.^[3][4] 2015. aastal suri malaariasse üle 400 000 inimese, enamjaolt Sahara-taguses Aafrikas.^[5]

SümptomaatikaRedigeeri

Malaaria iseloomulik sümptom on punaliblede lagunemisest põhjustatud külmavärinatega hoogudena esinev palavik. Kõrge palavik kestab paar tundi ning sellele järgneb higistamine ja palaviku kiire langus. Palavikuhood võivad kindla intervalliga korduda. Sellised tsüklid korduvad P. vivax'i ja P. ovale'ga nakatumise korral iga kahe päeva tagant, P. malariae'ga nakatumise korral kestab tsükkel kolm päeva. P. falciparum'iga nakatumise korral aga kordub palavik sageli 36–48 tunni tagant, ent palavik võib korduda ka väiksema aja tagant või olla kestev.

Lisaks palavikule ja külmavärinatele võib esineda erütrotsüütide lüüsil vabanevate tsütokiinide toimel ka pea- ja lihasevalusid, iiveldust, oksendamist, kõhuvalusid ning kõhulahtisust. Maks ja põrn võivad suureneda ning välja kujunda kehvveresus. Raskematel juhtudel tekivad teadvusehäired kuni koomani.^[6] Kooma arvatakse saabuvat mitmete rakkude vabastatavate molekulide toimel, mis avaldavad toimet ka närvisüsteemile (nt lämmastikoksiid).

Rasedal naisel võib malaaria ägeda faasi ajal platsentas tekkida hulgaliselt malaariaplasmoodiume. Need võivad häirida kapillaarset vereringet ja ummistada platsenta talitlust, mille tagajärjeks võib olla loote hapnikuvarustuse halvenemine, hüpoksia ja platsenta irdumise oht. Malaaria võib suurendada nurisünnituse, loote kasvupeetuse ja surmaohtu ning preeklampsiariski. Vastsündinul võib välja kujuneda kaasasündinud malaaria.^[7]

DiagnoosRedigeeri

Rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni 9. versioonis tähistatakse malaariat jaotise 0.84 vastavate koodidega. RHK-10-s liigitatakse haigus peamiselt algloomhaiguste koosseisu.

Inimesel võivad malaariat tekitada viis Plasmodiumi liiki, neist kõige sagedasem ja ohtlikum on Plasmodium falciparum. Lähtuvalt haigustekitaja liigist esineb inimestel valdavalt neli malaariavormi:

Kood	Eestikeelne nimetus	Ladinakeelne nimetus	Tekitaja
[B50]	Plasmodium falciparum-malaaria (tropica)	Malaria a Plasmodio falciparo	Plasmodium falciparum (nakatab erütrotsüüte)
[B51]	Plasmodium vivax-malaaria (tertiana)	Malaria a Plasmodio vivace	Plasmodium vivax (nakatab retikulotsüüte)
[B52]	Plasmodium malariae-malaaria (quartana)	Malaria a Plasmodio malariae	Plasmodium malariae
[B53]	Parasitoloogiliselt kinnitatud muu malaaria	Alia malaria parasitologice confirmata
[B54]	Täpsustamata malaaria	Malaria non specificata
	Plasmodium ovale-malaaria (tertiana)[8]	Malaria a Plasmodium ovale	Plasmodium ovale

Laboratoorne diagnoosimineRedigeeri

Malaaria diagnoosimiseks võetakse, soovitatavalt palaviku ajal, näpuotsast verd, mida uuritakse malaariaplasmoodiumide suhtes. Negatiivne leid ei välista malaariadiagnoosi – seetõttu võetakse harilikult 3–4 proovi.

Plasmodium falciparum-malaariaRedigeeri

 Pikemalt artiklis Plasmodium falciparum-malaaria

Plasmodium falciparum-malaaria (Malaria a Plasmodio falciparo) peiteaeg on vähemalt 1 nädal, tavaliselt 2–4 nädalat ja haruharva üle aasta. Enamik haigusjuhte on siiski kerged, raskete ja eluohtlike malaariajuhtumite korral esineb raskekujuline aneemia, akuutne neerupuudulikkus, hüpoglükeemia, hingamistakistus, krambihood ja kooma. Plasmodium falciparum'i malaariaga seostatakse ka ajumalaariat. Plasmodium falciparum'i malaaria võib komplitseeruda juba mõne tunniga, seetõttu tuleks raviga kohe algust teha. Õigeaegse ravita võib Plasmodium falciparum'i malaaria põhjustada surma.

Meflokviini peetakse tõhusaks ravimiks Plasmodium falciparum'i malaaria vastu.

EristusdiagnoosRedigeeri

Malaaria eristamiseks teistest haiguslikest seisunditest tuleks läbi viia eristusdiagnoos, siin võidakse kaaluda ja välistada:

• mitmed viirushaigused
• baktereemia
• Aafrika trüpanosomiaas (RHK-10 [B56])
• amöbiaas ja maksa amööbabstsess (RHK-10 [A06.4])
• brutselloos (RHK-10 [A23])
• koolera (RHK-10 [A00])
• Collagen vascular disease
• kõhutüüfus
• toidutekkelised haigused ja/või toksiinid
• Hodgkini tõbi (RHK-10 [C81])
• teatud Rickettsia ja Borrelia bakterite põhjustatud palavikuga kulgevad seisundid
• poliomüeliit
• skistosomiaas (Katayama palavik)
• krambihoogusid põhjustavad seisundid
• HI-nakkus
• babesioos (RHK-10 [B60.0])
• plague
• Q-palavik (RHK-10 [A78])
• hemorraagilised viiruspalavikud (Ebola viirushaigus, Marburgi haigus jt)
• klassikaline denge (RHK-10 [A90])
• sääselevitatavad viirusentsefaliidid
• salmonellaenteriit
• giardiaas (RHK-10 [A07.1])
• kuumarabandus
• hepatiit
• hepatiit
• hüpotermia
• leišmaniaas (RHK-10 [B.55])
• mononukleoos
• keskkõrvapõletik (Otitis media)
• emaka (v.a emakakael) põletikuline haigus (PID)
• neelupõletik
• teatud kopsupõletikud (bakteriaalne, immuunpuudulikkuse, mükoplasma ja viiruslik kopsupõletik)
• sinusiit
• kangestuskramptõbi
• toksoplasmoos
• kollapalavik^[9]
• Zika-viirusinfektsioon

Parasiitide levik ja elutsükkel inimesesRedigeeri

 Pikemalt artiklis Plasmoodium

Malaariatekitaja levib emase hallasääse (Anopheles sp.) hammustusega. Inimese verre sattunud sporozoiidid liiguvad põhiliselt maksa-, aga ka teiste siseelundite rakkudesse, muutudes rakkudes skisontideks ning algatades sellega maksa- ehk preerütrotsütaarse haiguse staadiumi.

Maksarakkudes toimub skisontide sugutu hulgijagunemine ehk skisogoonia ning igast skisondist vabaneb 2000 – 40 000 tütarmerozoiiti. Pre-erütrotsütaarse staadiumi lõpus liiguvad haigustekitajad uuesti verre. Merozoiidid kinnituvad spetsiifiliste retseptorite abil erütrotsüütide rakumembraanile ja tungivad rakku – algab erütrotsütaarne skisogoonia. Erütrotsüüdis tekib ühe trofozoiidiga parasitofoorne vakuool. Trofozoiit võtab ühe tuumaga rõnga kuju, seda nimetatakse sõrmusstaadiumiks. Rakus olles parasiit kasvab ja hakkab jagunema. Jagunevat parasiiti nimetatakse skisondiks. Erütrotsüütide lõhkedes vabanevad skisondid verre, erütrotsütaarne tsükkel algab taas. Pärast mitmekordset tsükli läbimist arenevad erütrotsüütides osast merozoiitidest gametotsüüdid – sääskedes suguliseks paljunemiseks vajalikud plasmoodiumi eluvormid.^{[10][11][12][13]}

Malaariauuringutes on uuritud PD-1 mehhanismi osalust (valk, mis reguleerib T-rakkude aktivatsiooni (immunoloogiline sünaps) ja võimalik, et osaleb raku programmeeritud surma esilekutsumises ja kaitseb rakke autoimmuunsuse eest) T-rakkude jõuetust – uuringud näitasid CD4+ T-rakkude (tüümusest küpsenud T_h rakud) jõuetust ja suremist ning CD8+ T-rakkude arvukuse vähenemist.^[14]

MalaariavaktsiinidRedigeeri

Malaariavaktsiinide all peetakse silmas eri väljatöötamis- ja katsetusjärkudes olevaid vaktsiine (viimase kümne aasta jooksul ligi 40 vaktsiini) (Schwartz jt, 2012), mille eesmärgiks on inimeste immuniseerimine malaaria vastu: SPf66 (aseksuaalne staadium), RTS,S (sporozoiidi staadium), CS-NANP (sporozoiidi staadium), CS102 peptide vaccine, MSP/RESA (aseksuaalne staadium), MVA ME-TRAP, ChAd63 ME-TRAP, RTS,S/AS01B.

24. aprillil 2015 andis uudistekanal BBC World News teada, et malaariavastane vaktsiin (tõenäoliselt RTS,S/AS01) on läbinud kliinilised katsetused esmakordselt edukalt.^[15] Uut malaariavaktsiini on välja töötatud üle 30 aasta ning seda peetakse Aafrikale väga vajalikuks, ehkki vaktsiini kasutegur on suhteliselt väike. Malaariavaktsiini töötas välja GlaxoSmithKline ja seda plaaniti kasutama hakata alates 2015. aasta oktoobris, kombineeritult muude malaariavastaste meetmetega.^[16]

Mitmete malaariaravimite toime põhineb nende võimel hävitada veres leiduvaid skisonte, gametotsüüdid aga võivad puutumata jääda ja malaariahaige ei pruugi aimatagi, et ta on gametotsüütide kandja.^[17]

ProfülaktikaRedigeeri

Lähtuvalt malaariasse nakatumise riski iseloomust on tõhusateks malaariavastasteks ennetusmeetmeteks kas sääsehammustuste vältimine või selle kombinatsioon kemoprofülaktikaga. Üldjuhul alustatakse malaaria kemoprofülaktikat üks nädal enne malaariapiirkonda jõudmist, preparaatide võtmist jätkatakse kogu reisi vältel ja vähemalt nelja nädala jooksul pärast reisilt naasmist. Samuti on oluline välja selgitada ravimi sobivus ja võimalikud kõrvaltoimed juba enne reisile minekut. Peab siiski arvestama sellega, et malaariavastane profülaktika vähendab oluliselt malaariasse haigestumise riski, kuid ei taga sajaprotsendilist kaitset.

Klorokviin suudab edukalt ära hoida P. vivax'i, P. ovale ja P. malariae malaaria haigusnähud, kuid ei elimineeri P. vivax'i ega P. ovale malaaria maksavorme ja sel juhul võib haigus puhkeda kemoprofülaktika lõpetamisega. Proguaniini soovitatakse kasutada koos teise preparaadiga. Koos klorokiiniga on see suuremas osas Aafrikas kasutuskõlblik. Meflokiin on tõhus P. falciparum'i malaaria vastu. Indias on varem kasutatud malaaria ennetamiseks kanepi suitsetamist.^[18]

DDTRedigeeri

 Pikemalt artiklis DDT

Aastal 1939 avastas Paul Hermann Müller DDT insektitsiidse toime (mille eest pälvis Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna 1948). Teise maailmasõja ajal kasutati DDT-d malaaria kontrolli all hoidmiseks. Maailma Terviseorganisatsioon käivitas 1955. aastal programmi "Global Malaria Eradication Programme", mille eesmärgiks oli malaariast jagusaamine 10 aastaga. Programm läks maksma rohkem kui miljard dollarit ja seisnes tuhandete tonnide DDT pihustamises malaariapiirkondadesse. Indias võeti palgale 150 000 töötajat, kes pidid DDT-ga inimeste kodusid pritsima.^[19]

Ameerika Ühendriikides käivitati oma "National Malaria Eradication Program" (NMEP) 1. juulil 1947. NMEP-d juhtis föderaalne Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskus ja esimeste tegevusaastate jooksul pritsiti rohkem kui 6 500 000 inimese kodusid DDT-ga.

Maailma Terviseorganisatsioon on arvanud (2006), et DDT oskuslik kasutamine siseruumides võib malaaria levikut kontrolli all hoida.^[20]

RaviRedigeeri

Tänapäeval on levinuim malaariaravim klorokviin. Arterolaani ehk OZ277 ehk RBx 11160^[21] III faasi kliinilisi ravimiuuringuid hakati Indias läbi viima 2009. aastal. Uurijad ei ole leidnud põhjuslike seoseid A-vitamiini manustamise ja malaaria vahel. A-vitamiini vaegus võib, aga ei pruugi kaasa aidata haiguse raskele kulule. A-vitamiini preparaatide manustamine justkui vähendaks malaariasurmade arvu väikelastel.^[22] Alla viieaastastel Musta Aafrika lastel võib ühekordne suur A-vitamiini annus vähendada malaariasse haigestumise riski.^[23]

Ravita jäänud malaaria on krooniline haigus.

KiniinraviRedigeeri

Nõukogude Liidus olid paljudes kohtades organiseeritud malaariajaamad ja nendes olid malaarihaigetele lastele spetsiaalsed osakonnad. Profülaktikaks manustati lastele kiniini (toonase nimetusega hiniini; euhiniini) ja pool raviannust akrihhiini 2 päeva kestel 4–5-päevaste vaheaegadega. Imikutele manustati kiniini 0,01/elukuu kohta ja vanemaealistele 0,1 eluaasta kohta ööpäevas. Raske malaaria korral peeti otstarbekaks määrata kiniini naha alla või lihasesse süstimiseks hinopüriini või hinouretaani näol (0,5–2,0 ml).^[24]

AkrihhiinraviRedigeeri

Imikutele manustati akrihhiini 0,01, 2–4 aasta vanustele lastele 0,025–0,03 ja 6–10 aasta vanustele lastele 0,05–0,1 (ühik?) kaks korda päevas. Akrihhiini võis süstida lihasesse 4%-lise lahusena olenevalt east 1,0–5,0 ml: imikutele 1,0 ml, lastele 2–4 aasta vanuses 1,5 ml, lastele 6–10 aasta vanuses 3,0–4,0 ml ja vanuses üle 10 aasta 5,0 ml.

Ravikuuri esimene tsükkel kestis 3–6, teine ja kolmas aga 3–5 päeva. Tsüklite vahet peeti 7–10 päeva. Ravikuuri tsüklite arv sõltus malaaria vormist. Täiendusena kasutati vereülekandeid, raua- ja arseeniravi ning põrna röntgenikiiritust.^[24]

MeflokviinraviRedigeeri

Malaariaravim Lariam (toimeaine meflokviin) on paljudele USA rahukorpuse liikmetele tõenäoliselt hallutsinatsioone, mälukaotust ja paranoiat põhjustanud. Allen Hoppes, kes teenis samuti rahukorpuses, hakkas rohu mõjul nägema olematut hiigelpüütonit, kes just nagu üritanuks teda kägistada.^[25] 1985. aastast on seda rohtu kirjutatud maailmas 22 miljonile inimesele, sealhulgas ka Afganistanis sõdivatele USA sõduritele. USA ravimi- ja toiduohutusamet lasi 2013. USA-s turustatava toote pakendile lisada teabe ravimi neuroloogliste mõjude kohta – ravim võivat süvendada enesetapukalduvust.

Aastas määratakse Eestis selle ravimiga umbes 890 ravikuuri, peamiselt inimestele, kes käivad turistina lõunamaades.

Erakorraline raviRedigeeri

Raske ja tüsistustega (parasiteemia < 5%) Plasmodium falciparum'i malaaria korral alustatakse ruttu infusioonravi – kiniin-hüdrokloriidi glükoosilahuses, ravi kestus on 7–10 päeva ja seda kombineeritakse doksütsükliiniga (alla 8-aastastel lastel ja rasedatel klindamütsiiniga).

Võimalikult kiiresti soovitatakse üle minna peroraalsele ravile: suukaudse kiniin-hüdrokloriidi ja doksütsükliiniga (alla 8-aastastel lastel ja rasedatel klindamütsiiniga). Alternatiivsete ravimitena kasutatakse ka artemisiniiniderivaate, proguaniili ja meflokiini.^[26]

TaimraviRedigeeri

Calabria inimesed on malaariaraviks kasutanud selliste taimede saadusi nagu harilik iisop (Hyssopus officinalis L.), harilik palderjan (Valeriana officinalis L.), maarja-sõnajalg (Dryopteris filix-mas (L.) Schott.), valge lupiin (Lupinus albus L)., lõhnatu tarinõges (Teucrium chamaedrys L.), harilik maasapp (Erythraea centaurium (L.) Borkh.), Centaurea centaurium L., Centaurea benedicta L., aedsalvei (Salvia officinalis L.), harilik rosmariin (Rosmarinus officinalis L.), naiste-kivimünt (Calamintha nepeta (L.), ruut (Ruta spp.), koirohi (Artemisia absinthium L.), harilik sibul (Allium cepa L.), küüslauk (Allium sativum L.), harilik raudrohi (Achillea millefolium L.), harilik kurgirohi (Borago officinalis L.), must karunõges (Ballota nigra L.), kollane akakapsas (Ajuga chamaepitys Guss.), euroopa heliotroop (Heliotropium europaeum L.), kollane emajuur (Gentiana lutea L.), harilik raudürt (Verbena officinalis L.), tamarisk (Tamarix spp.), harilik oleander (Nerium oleander L.), harilik õlipuu (Olea europaea L.), eukalüpt (Eucalyptus spp.), harilik granaadipuu (Punica granatum L.), laukapuu (Prunus spinosa L.), must leeder (Sambucus nigra L.), tamm (Quercus spp.) ja paju (Salix spp) jmt.^[27]

Filipiinlased on malaariapalaviku korral söönud 2 korda päevas sibulat koos 2 või 3 musta pipraga.^[28] Kollajuure juurikas (Curcumae rhizoma) leiduv kurkumiin on in vitro katsetes avaldanud toimet klorokviinitundlikule Plasmodium falciparum tüve 3D7, mida kasvatati inimese erütrotsüütides, kasvule.^[29] Guaraana-pauliinia seemneid on kasutatud malaaria raviks.^[30] Hiina meditsiinis kasutatakse üheaastase puju (Qing Hao) erilisel viisil ettevalmistatud saadusi malaariatekitaja suretamisvahendina, mis peaks malaaria lõpetama.

Carl von Linné olevat 1742. aastal nimetanud kiinapuu perekonna Chinchóni krahvinna Francesca de Ribera auks. Krahv olevat 1638 ketšuate tarkuse kohaselt tarvitanud malaariasse haigestunud krahvinna raviks kiinapuu koort (cinchonae cortex). Kiinapuu koores leiduv alkaloid kiniin takistab erütrotsüütides malaariasääskede edasikantava malaariaplasmoodiumi arengut ning samuti alandab palavikku. Kiniini stereoisomeer Quinidine on ravim, mida kasutatakse nii Plasmodium falciparum malaaria, kui ka südame rütmihäirete raviks humaanmeditsiinis.

AjaloolistRedigeeri

Malaarianakkust võis esineda ka dinosaurustel.^[19] Hippokrates Kosilt ja Aulus Cornelius Celsus võisid osade uurijate arvates malaaria kliinilisi sümptomeid kirjeldada üsna täpselt.^[31] 1897. aastal tõestas R. Ross, et lindude malaariat siirutavad hallasääse perekonna sääsed.^[32]

Malaaria EestisRedigeeri

Eestis oli malaaria arvatavasti levinud vähemalt keskajal; kindlaid teateid on alates 18. sajandist, kuid haiguse tekkepõhjus oli siis teadmata. Halltõve põhjustajaks arvati kurje vaimusid, halba õhku, vale toitu, külmetust ja ehmatust. 1827–1830 levis Lõuna-Eestis ulatuslik malaariaepideemia. Malaariaepideemia sai alguse 1827. aasta kevadel Võrumaal, kust levis edasi Tartumaale ja 1829 haaras pea kogu Eesti. Võrumaa ja Lõuna-Tartumaal suurenes surmajuhtumite arv mõnel aastal kuni 5%-ni kõigist surmajuhtumitest. Selle epideemia ajal suri Eestis ligikaudu 1400 inimest.^[33]

Malaaria SoomesRedigeeri

Arvatakse, et 1800. aastatel võis Lääne-Soomes malaaria siirutajaks olla hallasääse perekonna sääseliik Anopheles messeae. 1853–1862 oli Soomes (sh Oulus) malaariaepideemia .

NimetusRedigeeri

Malaaria (keskaja itaalia keeles mala aria – "halb õhk")

Eestis on malaarial olnud hulgaliselt kohalikke nimetusi, näiteks "hall", "halltõbi" Lõuna-Eestis, "külmtõbi" Põhja-Eestis, "külma(h)aigus" Hiiumaal, "viluhaigus" Saaremaal ning "ork, orgahaigus" või "orgatõbi" Ida-Eestis ja Lääne-Eestis "sõitetõbi".

Lõuna- ja Ida-Eestis on haigust tuntud ka Lapimaa haigusena. Lapimaa haigus põhines kujutelmal, et siinse malaaria põhjustajaks olid Lapimaa rahvas ehk Lapi nõiad, kes hingede kujul eestlasi piinamas käisid. Vaevajateks võisid olla nii mehed kui naised, kuid usuti, et naised olid kurjemad ning seepärast nimetati neid halvustavalt Lapimaa litsideks või vanatüdrukuteks.

Malaariale omast haigushoogu (malaariahoogu) nimetati rahvapäraselt halli sõitmiseks, halli ajamiseks, aga ka lihtsalt raputamiseks ehk väristamiseks ja malaariahaige kohta öeldi tavaliselt, et tal on hall peal või hall seljas.

Malaariat on nimetatud väristehaiguseks, sõidutõveks, raputajaks ja väristajaks.