Turneri sündroom

Turneri sündroom (ladina keeles syndroma Turner), ka 45,X, on naiste kaasasündinud haigus, kus üks kahest sugukromosoomist puudub täielikult või osaliselt. Turneri sündroomi kutsutakse ka ovariaalseks düsgeneesiks. Enamasti ei ole Turneri sündroom pärilik, vaid esineb embrüogeneesi ajal juhuslikult tekkinud rakujagunemise vea tõttu.

Jalalabade turse Turneri sündroomiga imikul

Suur osa Turneri sündroomiga rasedustest katkeb esimesel või teisel trimestril.

Epidemioloogia

Sündroomi esinemissagedus on 1:1500–2500 tüdruku sünni kohta.

3% kõikidest rasedustest algavad embrüoga, millel puudub üks X-kromosoom, kuid 99% neist aborteeruvad ise esimese trimestri jooksul.

Avastamine

Esimesena kirjeldas seda sündroomi 1930. aastal Otto Ullrich Saksamaal ning järgmisena Henry H. Turner 1938. aastal USAs.

Sümptomid

Peamised probleemid algavad puberteedieas, kui tüdruk on kaaslastest oluliselt lühem ja sekundaarsed sugutunnused ei arene. Sageli avastatakse haigus alles siis, kui puberteet ei alga. Turneri sündroomiga kaasneb peaaegu alati viljatus. Laps sünnib tüdrukuna, kuid tema munasarjad ei tooda naissuguhormoone ega munarakke. Haiguse raskusaste oleneb sellest, kui suur osa kromosoomist on puudu.

Turneri sündroomiga inimestel on iseloomulik välimus. Imikueas esineb käe- ja jalalabade turse ning voldid kaelal, mis algavad kõrvade juurest ja ulatuvad õlgadeni. Tavaline on lühike kasv. 3.–5. eluaastani võib kasvukiirus olla normaalne, pärast seda jääb pikkus 140 cm juurde. Tihti esineb ka kuklal madal juuksepiir, teineteisest kaugel asetsevad rinnanibud, suured kõrvad, kõrge suulagi ja suur hulk sünnimärke. Teismeeas ei alga puberteet ja sekundaarsed sugutunnused, nagu rinnad ja karvkate, ei arene välja. Hiljem võivad välja kujuneda kilpnäärmehaigus, diabeet ja ateroskleroos ehk veresoonte lubjastumine. Vaimne areng on enamasti normaalne. Mõnel lapsel võib esineda südame või neerude arenguhäireid, kuulmisprobleeme ja väiksemaid õppimisraskusi.

Diagnoosimine

Haigust diagnoositakse vereproovi põhjal tehtud kromosoomianalüüsiga. Normaalsete X-kromosoomide olemasolu välistab haiguse. Pärast diagnoosimist tehakse ultraheliuuring, et uurida südant, neerusid ja munasarju, sest Turneri sündroomi korral esineb sageli häireid ka nende elundite töös.

Ravimine

Kasvu kiirendamiseks manustatakse lapsele kasvuhormooni, kuigi pikkus jääb ikkagi enamasti alla 150 cm. Naissuguhormoonide ehk östrogeenide manustamist alustatakse 12–13-aastaselt, et areneks välja naisele omane välimus. Hormoonravi tõttu tekib ka menstruatsioon, kuid naine pole võimeline rasestuma. Tähtis on psühholoogiline nõustamine, et hoida ära psüühilist kriisi, mis võib tekkida haigusega seoses.

Prognoos

Turneri sündroomiga inimesed vajavad eluaegset jälgimist ja ravi, sest haigusega kaasnevad luude hõredus, suur kolesteroolisisaldus veres, kilpnäärmehaigused, diabeet ja hüpertooniatõbi.

Smithi-Magenise sündroom (SMS)

Smithi-Magenise sündroom (SMS) on arenguhäire, mis mõjutab eri kehaosi. Selle seisundi peamised tunnused on kerge kuni mõõdukas vaimne alaareng, iseloomulikud näojooned, unehäired ja käitumisprobleemid. Smithi-Magenise (SM) sündroom esineb hinnanguliselt ühel inimesel 25 000-st.

Smithi-Magenise sündroom
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-9	758.33
OMIM	182290
DiseasesDB	31737

Sündroomi põhjustab hälve inimese 17. kromosoomi lühikeses (p) õlas, mistõttu SM-sündroomi nimetatakse ka 17p-sündroomiks.

Eponüüm

Smith ja Magenis on teadlased, kes 1986. aastal seda seisundit kirjeldasid: Ann C. M. Smith töötas siis geneetikanõustajana USA Riiklikus Terviseinstituudis ja R. Ellen Magenis oli lastearst, geneetik ja tsütogeneetik Oregoni Terviseteaduste Ülikoolis.

Tavalised sümptomid

Enamikul SM-sündroomiga lastel on lai, nurgeline nägu, sügaval asetsevad silmad, täidlased põsed ja etteulatuv alalõug. Näo keskosa ja ninajuur paistavad sageli lamedatena. Iseloomulik on veel täidlane, kehast eemale kaarduv ülahuul ja pigem allapoole kaarduvad suunurgad. Need näojoonte iseärasused ei pruugi varases lapsepõlves eriti märgatavad olla, ent üldjuhul kujunevad need hiljem selgelt eristatavaks.

Katkendlik uni on samuti SM-sündroomile omane ning ilmneb sel juhul enamasti juba varajases elujärgus. Smithi-Magenise sündroomiga inimesed võivad päeva ajal olla väga unised, samas on neil probleeme uinumisega ja nad ärkavad öö jooksul mitu korda üles. Unehäireid põhjustab melatoniin, mille reguleeritav bioloogiline ööpäevarütm on SM-sündroomi põdevatel inimestel häiritud.

SM-sündroomiga inimesed on kütkestavad isiksused, aga enamikul neist on samas ka käitumisprobleemid, nagu pidevad tujukusest tingitud jonnihood ja väljapursked, agressioon, ärevus, impulsiivsus ja tähelepanuhäired. Enese vigastamine, sealhulgas hammustamine, löömine, pea millegi vastu tagumine, naha näpistamine on väga tavaline. Korduv enese kallistamine võib olla Smithi-Magenise sündroomi üks unikaalseid jooni. Selle seisundiga inimestel esineb ka nähtus, kus kompulsiivses korras lakutakse sõrmi ja siis keeratakse raamatute või ajakirjade lehekülgi (nn "laku ja pööra" käitumine), samuti on nad võimelised meenutama inimeste või olukorraga seonduvaid sageli tähtsusetuid pisidetaile.

Sündroomi tunnuste hulka võivad kuuluda veel lühike kasv, selgroo kõverus (skolioos), vähenenud valu- ja temperatuuritundlikkus ning kähe hääl. Mõnedel SM-sündroomi põdevatel inimestel esineb kõrvade ehitusega seotud hälbeid, mis võivad viia kõrvakuulmise kaotuseni. Veel võib esineda silmahälbeid, mis põhjustavad lühinägelikkust (müoopia), kõõrdsilmsust ja muid nägemisega seotud probleeme. On teada ka kõnealuse seisundiga seostatud vigase südame ja neerude juhtumitest, ent nende näol on tegu vähem levinud sümptomitega.

Kliinilised tunnused

Järgmine nimekiri kirjeldab Smithi-Magenise sündroomi tunnuseid ja nende suhtelist sagedust.

> 75% indiviididest

• brahhütsefaalia (lameda pea sündroom)
• näo keskosa hüpoplaasia (alaareng)
• vanuse kasvades lõugade esiletungimine
• lai, nelinurkne nägu
• pahempidi pööratud, tagurpidi V kujuline ülahuul
• sügaval asetsevad, lähestikku asuvad silmad
• lühikesed, laiad käed
• hambaanomaaliad (puuduvad silmahambad; taurodontism)
• keskkõrva ja larüngaalsed anomaaliad
• kähe, sügav hääl
• kognitiivsed kahjustused/viivitused üldises arengus
• üldine enesega rahulolu/letargia (imikueas)
• infantiilne hüpotoonia (vastsündinute madal lihastoonus)
• unehäired
• segipööratud ööpäevane melatoniini rütm
• stereotüüpne käitumine
• enesevigastuslik käitumine
• kõne viivitused
• hüporefleksia (nõrgenenud refleksid)
• perifeersele neuropaatiale viitavad märgid
• oraalne sensomotoorne väärtalitlus

Tavaline (50–75% indiviididest)

• kuulmise kaotus
• lühike kasv
• skolioos
• kergekujuline ventrikulomegaalia (ajuvatsakeste laienemine)
• hüperakuusia
• trahheobronhiaalsed probleemid
• velofarüngaalne puudulikkus (puudulik neelulukk ehk VPI)
• nägemisega seotud hälbed (iirise anomaaliad; mikrokornea)
• REM-une hälbed
• hüperkolesteroleemia/hüpertriglütserideemia
• sageli esinev kõhukinnisus
• ebanormaalne EEG (elektroentsefalogramm) ilma nähtavate/ilmsete haigushoogudeta

Vähem tavaline (25–50% indiviididest)

• südamedefektid
• kilpnäärme talitlushäired
• haigushood (esinemissagedus varieerub erinevates uuringutes)
• immuunfunktsioonide hälbed (eriti madal IgA)

Juhuslik (< 25% indiviididest)

• neeru/kuseteede hälbed
• haigushood (esinemissagedus varieeruv erinevates uuringutes)
• küünarvarrega seonduvad ebanormaalsused
• huule- ja suulaelõhe ehk jänesemokk

Geneetika

17. kromosoom

Smithi-Magenise sündroom on seotud 17. kromosoomiga. Enamikul inimestel, kes Smithi-Magenise sündroomi põevad, on deletsiooni tõttu osa 17. kromosoom geneetilisest materjalist kadunud (17p11.2). Ehkki see piirkond sisaldab mitmeid geene, on uurijad hiljuti avastanud, et ühe kindla geeni, RAI1 kaotamine on vastutav enamiku seda seisundit iseloomustavate sümptomite eest. Kliiniliste tunnuste tõsidusaste ja varieeruvus oleneb ka teistest 17. kromosoomi sees paiknevatest geenidest. Deletsiooni sisaldavas alas paiknenud teiste geenide kaotus aitab seletada seda, miks Smithi-Magenise sündroomi iseloomulikud tunnused sellest mõjutatud inimeste puhul varieeruvad. Väikesel protsendil SM-sündroomi põdevatel inimestel on kromosoomi deletsiooni asemel tegu hoopis mutatsiooniga RAI1 geenis.

Need deletsioonid ja mutatsioonid viivad ebanormaalse või mittefunktsionaalse RAI1 proteiini tootmiseni. RAI1 on transkriptsioonifaktor, mis osaleb kommunikatsioonisõnumites DNA ja RNA vahel.

Pärilikkus

Smithi-Magenise sündroom ei ole üldjuhul päritav. Tavaliselt on see seisund sugurakkude (munarakud või sperma) moodustumisel toimunud geneetilise muutuse tulemus või kujuneb loote varases arengus. Enamikul juhtudel ei ole SM-sündroomi all kannatava inimese perekonnas teada, et see seisund oleks suguvõsas varem esinenud.

Diagnoos

Tavaliselt diagnoositakse Smithi-Magenise sündroom veretestide kaudu, mida nimetatakse kromosoomi (tsütogeneetililiseks) analüüsiks ja mis kasutavad FISH (fluorescent in situ hybridization – fluorestsents in situ hübridisatsioon) tehnikat. Iseloomulik mikrodeletsioon jäi standardses FISH-testis mõnikord märkamata, mis tähendas, et mitmete inimeste puhul, kel ilmnesid SM-sündroomile iseloomulikud sümptomid, olid testi tulemused negatiivsed.

Hiljutised arengud 17p11.2 deletsiooni kohase FISH testi kohta on võimaldunud nimetatud deletsiooni senisest täpsema avastamise. Siiski on vaja edasisi katsetusi Smithi-Magenise sündroomi nende variatsioonide kohta, mis on põhjustatud mutatsioonist, mitte deletsioonist RAI1 geenis.

SM-sündroomiga lastele pannakse sageli selliseid psühhiaatrilisi diagnoose nagu autism, hüperaktiivsus tähelepanu puudulikkusega (ADHD), obsessiiv-kompulsiivne häire (OCD), tähelepanu puudulikkuse häire (ADD) ja/või meeleoluhäired.

Ravi

Smithi-Magenise sündroomi ravi seisneb seda iseloomustavate sümptomite kontrollimises. SM-sündroomiga lapsed vajavad toimetulekuks mitut sorti tuge, kaasa arvatud tegevus-, kõne- ja füüsilist teraapiat. Sageli vajab SM-sündroomiga inimene tuge kogu elu.

Mõnede sümptomitega tegelemisel kasutatakse ka ravimeid. Unehäirete korrastamiseks kasutatakse tavaliselt melatoniini lisandeid ja trasodooni. Päevasel ajal endogeense melatoniini tootmist blokeeriva adrenergilise antagonisti atsebutolooli kasutamine koos eksogeennse melatoniiniga võib parandada keskendumisvõimet, und ja une ajastamist ning aidata kaasa käitumise parandamisele. Teisi ravimeid (nagu Risperdali) kasutatakse mõnikord vägivaldse käitumise kontrollimiseks.

Rahutute jalgade sündroom

Rahutute jalgade sündroom (inglise keeles RLS ehk restless legs syndrome) ehk Willis Ekbomi sündroom on neuroloogiline haigus, mida iseloomustab vastupandamatu tung ennast liigutada, et leevendada oma kehas tekkinud ebamugavustunnet.

Tavaliselt hõlmab ebamugavustunne jalgu, kuid võib haarata ka käsi ja keha. Liigutamine annab patsiendile ajutist leevendust. Iseloomulikku ebameeldivustunnet on kirjeldatud erinevalt: kihelemine, mida pole võimalik sügamisega leevendada, tõmblemine või valu. Haiguse sümptomid algavad või intensiivistuvad tavaliselt rahulikus olekus ja tüüpiliselt enne magamajäämist. Oluline füsioloogiline marker selle sündroomi korral on järsk lihastõmblus magamise ajal.

Haiguse raskusaste varieerub laias spektris. Mõnel inimesel avaldub see vaid vähese ebamugavusena enne magamajäämist, teisel põhjustab aga tõsiseid unehäireid ja halvendab oluliselt elukvaliteeti.

Sümptomid

Rahutute jalgade sündroom võib alata ükskõik mis eas.

Uuringud näitavad, et kuni 45% patsientidest tundis esimest korda sümptomeid juba enne 20. eluaastat. Levinumad sümptomid on:

• Tulenevalt ebamugavustundest tekib vastupandamatu tung ennast liigutada, osal inimestel võib see olla tugevam. Enamasti esineb see tunne jalgades, kuid vahel ka kätes või muudes kehaosades.
• Motoorne rahutus. Liigutamine toob tavaliselt endaga kaasa lühiajalise kergendustunde. Inimesed teevad ebamugavustundest vabanemiseks mitmesuguseid harjutusi: kõndimine, painutamine, sirutamine, jooga, jalgrattasõit jms.
• Sümptomite algus või süvenemine puhke- või füüsilise tegevusetuse perioodi ajal. Teleri vaatamine või raamatu lugemine võib sümptomeid esile kutsuda ja nende raskusaste sõltub inimese haiguse raskusastmest.
• Sümptomite esinemine pigem õhtul kui päeval või hommikul.
• Väsimustunne päeval. Rahutute jalgade sündroomiga inimene on õhtul või öösel füüsilist tööd teinud ning sellest tulenevalt ei puhka ta ennast öösiti välja.

Ameerika Ühendriikide Riikliku Terviseinstituudi kriteeriumid

2003. aastal lepiti kokku järgmised kriteeriumid, mille koosesinemine on aluseks rahutute jalgade sündroomi diagnoosile:

• Ebamugavustunde tõttu esinev tung liigutada jäsemeid.
• Ebamugavustunde leevenemine füüsilise aktiivsuse mõjul. Kui patsient sisemise tungi sunnil liigutab oma kehaosa, siis ebamugavus kaob. Raskekujulise sündroomi korral võivad sümptomid aktiivsuse vähenedes uuesti ilmneda.
• Sümptomite süvenemine puhkeolekus. Paljud inimesed kaebavad sümptomite üle just raamatut lugedes, pikutades, lennukis viibides, loengus istudes jne.
• Sümptomite süvenemine õhtul ja öösel.

Kerge ja mõõduka rahutute jalgade sündroomi korral ilmneb selge tsirkadiaanne rütm: sensoorsed sümptomid ja motoorne rahutus suurenevad eelkõige õhtul ja öösel. Raske sündroomiga patsientidel esinevad sümptomid 24 tunni vältel, kuid õhtul ja öösel tekib seisundi oluline halvenemine.

• Rahutute jalgade sündroom võib olla primaarne või sekundaarne.
• Primaarset sündroomi peetakse idiopaatiliseks haiguseks, mis algab tavaliselt aeglaselt enne 40.–45. eluaastat ja progresseerub järkjärguliselt. Lastel jääb rahutute jalgade sündroom sageli diagnoosimata või diagnoositakse ekslikult kasvuvaludeks. Sekundaarne rahutute jalgade sündroom algab tavaliselt äkiliselt pärast 40. eluaastat ja avaldub muude haiguste foonil või järgneb teatud ravimite kasutamisele.

Põhjused

Haiguse mehhanism

Suures osas on rahutute jalgade sündroomi tekkepõhjuste selgitamine fokuseeritud dopamiini ja raua ainevahetuse uurimisele. Teadaolevalt saab nii rauda kui ka dopamiini prekursorit levodopat, mis läbib hematoentsefaalse barjääri ja muudetakse ajus dopamiiniks, kasutada rahutute jalgade sündroomi raviks. Välja on toodud just rauavaegust mustaines, kuigi ka teised ajuosad võivad substraatide vaeguse all kannatada. Tõstes raua või levodopamiini taset, leevenevad ka sümptomid. Levodopamiin on katehoolamiinide klassi kuuluv neurotransmitter.

Seonduvad haigused

20%-l rahutute jalgade sündroomiga patsientidest esineb rauavaegus – ferritiini tase veres < 50 µg/l.^[13] Muud kaasnevad meditsiinilised probleemid on näiteks varikoos, folaadi puudulikkus, magneesiumi defitsiit, fibromüalgia, uneapnoe, ureemia, diabeet, perifeerne neuropaatia, kilpnäärme puudulikkus, perifeerne neuropaatia, Parkinsoni sündroom ning mõned autoimmuunhaigused, nagu Sjögreni sündroom, tsöliaakia või reumatoidartriit. Rahutute jalgade sündroom võib ägestuda ka raseduse ajal.

Teatud medikamendid põhjustavad rahutute jalgade sündroomi ägestumist. Näiteks:

• antidopamiinergilised ravimid,
• antihistamiinikumid,
• antidepressandid,
• antipsühhootikumid.
• Sümptomid esinevad bensodiasepiini ravi lõpetavatel inimestel, kelle organism on sõltuvuses bensodiasepiinist.
• On leitud, et hüpoglükeemia võib kutsuda esile rahutute jalgade sündroomi sümptomeid.
• Rahutute jalgade sündroomi sarnaseid sümptomeid võib esile kutsuda opioidide detoksifikatsioon.

Nii primaarne kui ka sekundaarne rahutute jalgade sündroom on haigus, mille sümptomeid võib raskendada ükskõik milline operatsioon. Nii rahutute jalgade sündroom kui ka jäsemete perioodilise liigutamise haigus (PLMS – periodic limb movement disorder) on seotud aktiivsus- ja tähelepanuhäirega (ADHD). On teada, et rahutute jalgade sündroomi all kannatavad inimesed võivad vaevleda unepuuduse käes ja hakata sellest tulenevalt tarvitama nii bensodiasepiinide rühma kuuluvaid ravimeid kui ka antidepressante. Samas raskendavad need ravimid jällegi rahutute jalgade sündroomi.

Geneetika

Rohkem kui 60%-l rahutute jalgade sündroomi all kannatanuist esineb sündroomi ka suguvõsas. Enamasti on tegemist varieeruva penetrantsusega autosomaal-dominantse pärandumisviisiga. On leitud 6 lookust kromosoomides, mis on seotud rahutute jalgade sündroomiga. Kolm geeni MEIS1, BTBD9, MAP2K5 on seotud sündroomiga, kuigi täpne patogenees on teadmata.

Diagnoosimine

Tavaliselt diagnoositakse rahutute jalgade sündroom anamneesi ja füüsiliste sümptomite järgi. Polüsomnograafiline uuring ei ole tingimata vajalik. Kui inimesel on perifeerne neuropaatia, radikulopaatia või jalakrambid, siis on valu tavaliselt suurem kui rahutusetunne ning tuleb arvestada, et rahutute jalgade sündroom ei ole primaarne haigus. Antipsühhootikumidel ja antidepressantidel on kõrvalmõju, mis kutsub esile jalgade liigutamist, aga mitte ebamugavustunnet. Veenide patoloogiad tuleb välistada, sest tihti põhjustavad need rahutute jalgade sündroomiga sarnaseid sümptomeid. 

Ravi

Ravi alustatakse patsiendilt anamneesi võtmisega. Tehakse kindlaks, kui tihti sümptomeid esineb, kui palju ärkamisi on öö jooksul ja kui tõsine haigus on. Seejärel üritatakse sümptomeid vähendada ja elukvaliteeti tõsta. Farmakoloogilised abivahendid on dopamiini agonistid  ja opioidid.

Eriti tähtis on eristada primaarset ja sekundaarset haigust. Seega tuleb välistada medikamendid, mis ise rahutute jalgade sündroomi sarnaseid sümptomeid esile kutsuvad. Sündroomi ravimitel on kõrvalmõjud, milleks on iiveldus, peapööritus, hallutsinatsioonid, ortostaatiline hüpotensioon ja päevane unisus.

Ravimid

• Dopamiini agonistid, näiteks ropinirool ja pramipeksool. Ropinirool tunnistati esimesena efektiivseks Parkinsoni tõve ravimiks. Pramipeksool tunnistati rahutute jalgade sündroomi ravis tõhusaks hiljem. Dopamiini agonistidel on aga ka negatiivsed mõjud, nimelt võivad ravimid ise päevasel ajal sümptomeid esile kutsuda ning samuti võivad sümptomid süveneda perioodil, mis järgneb ravimi võtmise lõpetamisele.
• Gabapentiin ja teised antikonvulsandid, näiteks karbamasepiin. Kasutatakse nendel patsientidel, kes kaebavad valude üle jalgades.
• Opioidid.
• Bensodiasepiinid leevendavad sümptomeid.

Mõnedes piirkondades kasutatakse ka marihuaanat, mis aitab inimestel kiiremini magama jääda ja sümptomeid ignoreerida. Marihuaana on enamikus riikides illegaalne, kuid Ameerika Ühendriikide mõnedes osariikides kaalutakse selle meditsiinilistel eesmärkidel legaliseerimist.

Prognoos

Mida vanem on inimene, seda suurem on risk, et ta võib haigestuda rahutute jalgade sündroomi. Enamasti haigestutakse 40. eluaastates. Ravi on tõhus, kuna võimalik on kõrvaldada valu ja minimeerida motoorset rahutust. Sümptomid võivad kaduda päevadeks, nädalateks või kuudeks ja siis naasta, seega ravi tuleb tõsiselt võtta. Kui inimene saab diagnoosiks rahutute jalgade sündroomi, siis see ei kinnita ega välista mõne teise neuroloogilise haiguse esinemist.

Epidemioloogia

Põhja-Ameerikas ja Euroopas põeb haigust 7–10% kogu rahvastikust. Umbes 2,7 protsenti kogu rahvastikust on selliseid rahutute jalgade sündroomi haigeid, kelle sümptomid on rasked ja igapäevased. Selle sündroomi patsientide hulgas on naisi poole rohkem kui mehi. Samuti on haigestumine oluliselt suurem valgel rassil võrreldes afroameeriklastega.

Vahemere maades on haigestunuid hinnanguliselt 3% ja Kaug-Idas 1,5%. Selle haiguse osakaalu eri populatsioonides mõjutavad ilmselt nii geneetilised kui ka keskkonnategurid, sealhulgas söömisharjumused.

Haigestumine rahutute jalgade sündroomi sageneb vanuse suurenedes ning vanemas eas diagnoositud haigus on enamasti raskema kuluga. Eriti palju diagnoositakse rahutute jalgade sündroomi rasedatel naistel, samuti inimestel, kellel esineb rauapuudulikkus või kellel on viimases staadiumis neeruhaigused. 1998. aastal tehti kindlaks, et 25%-l rasedatest diagnoositakse rahutute jalgade sündroom raseduse kolmandal trimestril.

80–90% haigetest kannatab ka perioodilise limblilise sündroomi käes, mis põhjustab tõmblusi kehaosas, kus haigus esineb. Tõmblused võivad esineda nii päeval kui ka öösel.

Ajalugu

Esimene teadaolev meditsiiniline kirjeldus rahutute jalgade sündroomist pärineb arstilt nimega Sir Thomas Willis aastast 1672. Willist (1621–1675) peetakse kliinilise neuroteaduse rajajaks ja ta on tuntud kui arst, kes avastas ajus paikneva Willise ringi. Järgnevalt avaldasid samal teemal artikleid Francois Boissier de Sauvages (1763), Magnus Huss (1849), Theodur Wittmaack (1861), George Miller Beard (1880), Georges Gilles de la Tourette (1898), Hermann Oppenheim (1923) ja Frederick Gerard Allison (1943).

Siiski möödus kolm sajandit Willise esmakordsest kirjeldusest, enne kui Karl-Axel Ekbomilt (1907–1977) ilmus 1945. aastal doktoritöö, milles ta esitas põhjaliku kirjelduse rahutute jalgade sündroomist: "Restless legs: clinical study of hitherto overlooked disease". Ekbom tegeles haiguse uurimisega kogu oma elu. Ta kirjeldas peamisi diagnostilisi sümptomeid, seost aneemiaga, sümptomite süvenemist raseduse ajal ja samuti seda, kuidas eristada sündroomi teistest haigustest. Ekbomi elutöö jäi aga unarusse, kuni Arthur S. Walters ja Wayne A. Hening selle 1980. aastal uuesti avastasid.

Vastuolud

Nii nagu paljude teiste difuussete sümptomitega sündroomide puhul, on ka rahutute jalgade sündroomi üle palju vaieldud, kas tegu on ikka omaette haigusega. Sündroomi on küll põhjalikult kirjeldatud, kuid seda peetakse (siiski) raskesti diagnoositavaks haiguseks.

Mõnede arstide arvates tähtsustavad ravimifirmad antud sündroomi üle, tootes juurde sobivaid ravimeid. Teised jälle usuvad, et tegu on alahinnatud ja aladiagnoositud haigusega.

Addissoni tõbi

Addisoni tõbi ehk pronkstõbi on haruldane krooniline endokriinsüsteemi haigus, mille puhul neerupealised ei tooda piisavalt steroidhormoone.

Haigust iseloomustab hulk suhteliselt mittespetsiifilisi sümptomeid, nagu näiteks alaseljavalu ja nõrkus.

Addisoni tõbi võib progresseeruda tõsiseks Addisoni tõve kriisiks, millega võivad kaasneda väga madal vererõhk ja kooma. Kriisi langemist võib ajendada stress näiteks õnnetuse, operatsiooni, haiguse tõttu. Addisoni tõve kriis võib lõppeda kiire surmaga.

Addisoni tõve põhjuseks on adrenokortikaalpuudulikkus, mis võib tekkida enamasti autoimmuunhaiguse või nakkuse tagajärjel.

Haigust diagnoositakse vereanalüüside ja piltdiagnostika abil.

Haigust ravitakse puudulike hormoonide asendamisega, ravi on pidev ja eluaegne.

Haigus on nimetatud arstiteadlase Thomas Addisoni järgi.

Aspergeri sündroom

Aspergeri sündroom (lühend AS) on üks autismispektrihäiretest, millele on iseloomulikud raskused sotsiaalses suhtluses ning stereotüüpsed püsivad, korduvad, sihitud, rituaalsed huvid ja tegevused. Samuti on tihti täheldatud motoorset kohmakust ja ebatüüpilist keelekasutust, kuigi seda pole diagnoosi standardsetes kriteeriumides mainitud. AS on eristatav teistest autismispektrihäiretest selle poolest, et aspergeriga isikutel puudub üldise keelelise või kognitiivse arengu pidurdumine.

Aspergeri sündroom sai nime Austria lastearsti Hans Aspergeri järgi. 1944. aastal kirjeldas ta lapsi, kel paistis olevat normaalne intelligentsuse tase, kuid samas olid neil puudulikud mitteverbaalse suhtlemise oskused, neil ei õnnestunud avaldada empaatiat suhtluskaaslaste suhtes ja nad olid füüsiliselt kohmakad. 50 aastat hiljem leidis see nähtus koha rahvusvahelises haiguste klassifikatsioonis ICD-10 (ingl. k > International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) nimetuse all 'Aspergeri häire' (ingl. k. Asperger's disorder). Praeguseni on jäänud vastuseta küsimused paljude aspektide kohta, mis puudutavad Aspergeri sündroomi: näiteks pole selget erinevust AS-i ja kõrgfunktsionaalse autismi HFA (ingl. k high-functioning autism) vahel; osalt sellepärast, et AS-i valdavus pole kindlalt tuvastatud. AS-i täpne põhjus on teadmata; uurimused on toetanud pärilikkuse tähtsust ning ajuskaneeringud (nt magnetresonantstomograafia) on näidanud struktuurseid ja funktsionaalseid omadusi aju spetsiifilistes piirkondades.

Ühtset ravi Aspergeri sündroomile pole; erinevate meetodite efektiivsuse kohta on praegu vähe teada. Meetodid on peamiselt suunatud sümptomite leevendamisele ja patsiendi talitluse parandamisele. Peamine ravi on käitumisteraapia, mis tegeleb kommunikatiivsete oskuste parandamise, obsessiivsete või korduvate rutiinide ja kohmakusprobleemidega. Enamik Aspergeri sündroomiga isikutest on võimelised oma iseärasustega harjuma, kuid võivad vajada moraalset tuge ja julgustust iseseisvaks eluks. Uurijad ja Aspergeri sündroomiga isikud on panustanud suhtumise muutmisse, mis puudutab Aspergeri sündroomi.

Insuliin

• Insuliin

Insuliin on enamiku selgroogsete pankrease Langerhansi saarte beetarakkude toodetud valguline hormoon, mille toime reguleerib ka vere glükoosisisaldust.

Insuliini heksameer

Insuliini vabaneb verre proportsionaalselt söögikorrajärgse (toidukord aga ka joogid) veresuhkru ehk glükoosi hulga tõusuga.

Insuliini sekretsiooni pankrease rakkudest reguleerib adenosiintrifosfaat.

Pankrease Langerhansi saarte beetarakkude töö tugeva häirumise korral aga ka nimetatud rakkude kaasasündinud ainevahetushäired ning selle kaasuvad muutused organismis, ka insuliinivaegust, loetakse suhkurtõve välja kujunemisel oluliseks teguriks.

Insuliini biokeemiline koostis

• Insuliin on valguline peptiidhormoon, mille morfoloogia võib varieeruda nii loomaliigiti ja indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Inimese insuliini molekul

• Insuliinimolekuli koostises on 52 aminohapet.
• Molaarmass on 5808 daltonit (Da).

Biofunktsioonid ja patoloogia

Kolesterool

Insuliin võib tõsta diabeedi esimest tüüpi ehk insuliinisõltuvat diabeeti põdevatel HDL-i ehk kõrgtihedusega lipoproteiinide taset vereplasmas, mille kolesterooli osakaal aga on üsna väike.

Ajaloolist

• 1912 söör Edward (Albert) Sharpey-Schafer (1850–1935) pakkus välja teooria, mille kohaselt on melliitdiabeedi põhjustajaks pankreases leiduv aktiivne aine insuliin (inglise keeles insuline);
• Esimesena eraldasid pankrease Langerhansi saarte beetarakkude ekstraktist insuliini Frederick Grant Banting ja Charles Herbert Best 1921. aastal. Ravitoimet katsetati koertel, kelle pankreas oli eemaldatud – pankreaseekstrakti süstimine aitas neil edukalt diabeediga elada.

Koduloomade elunditest eraldatud insuliini hakati ka diabeediraviks kasutama. Insuliin võeti kasutusele ajal, mil puudusid nõuded inimestel kasutatavate ravimite kliiniliste uuringute jms läbiviimise kohta.

Pärast insuliini keemilist sünteesimist 1963. aastal sai võimalikuks vähendada loomse insuliini kasutamist ravi otstarbel.

Valgusüntees prokarüootides

Valgusüntees ehk translatsioon prokarüootides on protsess, mille käigus sünteesitakse eeltuumsetes organismides aminohapetest koosnevaid peptiidahelaid ehk valke. See toimub geneetilise koodi põhjal. Laiemas tähenduses võib valgusüntees hõlmata ka translatsioonile eelnevaid ja järgnevaid protsesse, nagu transkriptsiooni ja valkude translatsioonijärgset modifitseerimist. Prokarüootides toimub valgusüntees tsütoplasmas ja eukarüootide puhul toimub see endoplasmaatilises retiikulumis (ER). Eukarüootides toimuvat valgusünteesi veel uuritakse ja kõik selle detailsed mehhanismid ei ole teada, kuid prokarüootide valgusünteesi mõistetakse paremini.

Valgusüntees ribosoomides. Small subunit – väike alaühik; large subunit – suur alaühik; amino acids – aminohapped; P-site – P-sait; A-site – A-sait; newly born protein – sünteesitud valk.

Prokarüootide valgusüntees toimub ribosoomides, mis koosnevad rRNA-st ja valkudest (r-valgud). Kogu sünteesis osaleb 3 erinevat RNA-d:

 1) mRNA (messenger RNA) ehk info-RNA – valkude sünteesiks vajaminevat informatsiooni kandev üksus;

 2) tRNA (transfer RNA) ehk transport-RNA – molekulid, mis liigutavad aminohappeid vastavalt mRNA-s sisalduvale geneetilisele informatsioonile; 

3) rRNA (ribosomal RNA) – ribosoom-RNA, mis moodustab ribosoome.

Ribosoom sünteesimas uut valku. Tumesinisena on kujutatud tRNA.

Prokarüootide valgusünteesis eristatakse kolme etappi: initsiatsioon, elongatsioon ja terminatsioon. Initsiatsiooni käigus toimub ribosoomi alaühikute seondumine, äratundmisjärjestuse leidmine mRNA-l ning esimese peptiidsideme süntees. Elongatsiooni käigus valguahel pikeneb ja terminatsiooni faasi jõuab süntees siis, kui kohtutakse stoppkoodoniga. Sünteesi lõppfaasis eralduvad sünteesitud valk, mRNA ja tRNA ning omavahel lahknevad ribosoomi alaühikud.

Veel eristatakse preribosomaalset ja ribosomaalset etappi, millest esimeses sünteesitakse väljaspool ribosoomi vastavate süntetaaside abil aminoatsüül-tRNA (aa-tRNA). Just aminoatsüül-tRNA süntetaas on ensüüm, mis identifitseerib tRNA molekuli ning sünteesib tRNA molekuli ja vastava aminohappe vahele estersideme. Valgusünteesi teises etapis, mis toimub juba ribosoomis, pannakse mRNA-s olev kolmest järjestikusest nukleotiidist koosnev koodon vastavusse tRNA-s sisalduva antikoodoniga. Ribosoom sünteesib koodoni ja antikoodoni vahele peptiidsideme.

Aminoatsüül-tRNA teke

Aminohappe liitmine tRNA molekulile toimub kahes jaos – nagu eespool kirjeldatud, on võtmeensüümiks aminoatsüül-tRNA süntetaas ja süntetaasiga seondumine toimub erinevatel hetkedel. Esimeses reaktsioonis seonduvad süntetaasiga aminohape ja ATP, mis moodustavad ensüümi pinnal aminoatsüül-adenülaadi. Selles ühendis on aminohape aktiveeritud karboksüülrühma kaudu. Teises reaktsioonis sünteesitakse aminohappe karboksüülrühma ja tRNA vahele esterside, mille tagajärjel vabaneb AMP.

1. sünt + aa + ATP ↔ sünt ATP aa ↔ sünt AMP-aa + PP
2. sünt AMP-aa + tRNA ↔ sünt AMP-aa tRNA ↔ sünt aa-tRNA + AMPLeft ↔ sünt + aa-tRNA

Legend

(sünt – aminoatsüül-tRNA süntetaas, aa – aminohape, AMP-aa – aminoatsüül-adenülaat, "-" tähistab kovalentset sidet.)

Aminoatsüül-tRNA süntees toimub erakordselt täpselt – üks viga 100 000 õigesti sünteesitud aa-tRNA kohta.

tRNA molekuli valimine

Süntetaasil on valida mitme tRNA molekuli vahel. Kineetilise korrektuuri abil tehakse kindlaks, milline molekul on õige. See toimub kahes etapis: 1) süntetaasi seondumine õigele tRNA molekulile; 2) õige tRNA aminoatsüleerimine tänu süntetaasi konformatsioonilistele muutustele. Vale molekuli seondumise korral võib tRNA küll süntetaasiga seonduda, kuid teda ei aminoatsüleerita, sest ta ei kutsu süntetaasis esile konformatsioonilist muutust. Seega ei jõua vale tRNA keemilist sidet looma hakata, enne kui ta ensüümilt eemaldub.

Initsiatsioon

Initsiatsioonis osalevad lisaks ribosoomile veel initsiaator-tRNA, GTP ja initsiatsioonifaktorid. Viimaseid on bakteritel kolm tükki, kaks neist on muutumatud (IF-2 (initsiatsioonifaktor 2) ja IF-3 on leitud kõigil bakteritel, IF-1 esineb osal neist). Kõige suurem faktor on IF-2 ja tema ülesandeks on GTP juuresolekul seonduda initsiaator-tRNAga (bakterirakus on selleks fMet-tRNA^fMet). See kompleks seondub bakteri väiksema ribosoomi 30S-ga ja moodustab stabiilse kompleksi. IF-3 ülesandeks on takistada ribosoomide alaühikute assotsieerumist – sellega tehakse võimalikuks mRNA ja IF-2 GTP fMet-tRNA^fMet kompleksi seondumine väiksele alaühikule. Initsiatsioon saab alguse initsiaatorkoodonist, milleks on tavaliselt AUG (10% juhtudest on selleks GUG). Initsiaatorkoodonile eelneb RBS ehk ribosome binding site (kutsutakse ka Shine-Dalgarno järjestuseks), mis kujutab endast 4–7-nukleotiidilist järjestust, mis on komplementaarne ribosoomi 30S alaühiku RNA otsaga. RBS asub AUG-st 5–7 nukleotiidi eespool. Translatsiooni alguseks võib lugeda järgnevat protsessi, kus mRNA 30S kompleks seondub IF-2 GTP fMet-tRNA^fMet kompleksiga, misläbi tekib esimene koodon-antikoodon paardumine. Sellega määratakse ka lugemisraami algus. Edasi seondub initsiaator-tRNA (fMet-tRNA^fMet) 30S ribosoomi P-saiti (vt alapunkti "Ribosoomides paiknevad tRNA saidid"). Järgmiseks initsiatsiooni etapiks on ribosoomi suurema alaühiku 50S kompleksile seondumine ja 70S ribosoomi teke. Sellega kaasneb IF-2-ga seotud GTP hüdrolüüs, mille käigus vabanevad IF-2, IF-3 ja GDP. Pärast esimese peptiidsideme sünteesi on valgusüntees jõudnud elongatsiooni etapini.

Ribosoomides paiknevad tRNA saidid

Ribosoomide alaühikute vahele jääv ala on piirkond, mida nimetatakse tRNA sidumiskohaks ehk aktiivtsentriks. Selliseid piirkondi on kolm: A-, P- ja E-sait.

• A-saiti seondub aminoatsüül-tRNA (samas kohas toimub ka aa-tRNAde valik mRNA koodoni alusel). aa-tRNA reageerib peptidüül-tRNAga, mille tulemusena moodustub peptiidside. Nüüd paikneb A-saidis peptidüül-tRNA.
• P-saiti seondub peptidüül-tRNA. Pärast peptiidsideme moodustumist A-saidis kantakse kasvav peptiidahel peptidüül-tRNAlt üle A-saidis asuvale aa-tRNAle ning P-saiti jääb deatsüleeritud tRNA.
• E-sait on spetsiifiline sait, millele liigub P-saidis deatsüleeritud tRNA. Koos sellega liigub nii deatsüleeritud tRNA kui ka mRNA ühe koha võrra edasi. E-saidi kaudu väljub deatsüleeritud tRNA ribosoomist ja läheb uuele ringile.

mRNA ja tRNA interaktsioonid valgusünteesil. Protein synthesis – valgusüntees; ribosome – ribosoom; growing peptide chain – kasvav peptiidahel; outgoing empty tRNA – tühi tRNA, mis lahkub ribosoomilt; Messenger RNA – mRNA ehk info-RNA.

Elongatsioon

Elongatsiooni käigus toimub ribosoomis peptiidahela pikenemine vastavalt mRNA järjestusele. Elongatsioon on tsükliline protsess – iga tsükli käigus lisatakse kasvavasse peptiidi üks aminohape. Protsessi kiiruseks on kuni 20 aminohapet sekundis. Elongatsioonil osalevad faktorid EF-Tu, EF-Ts, EF-G ja kofaktorina esinev GTP. Elongatsioonifaktorid EF-Tu ja EF-Ts moodustavad kompleksi, mida nimetatakse EF-T kompleksiks. (EF-T – T tuleneb sõnast transfer, "u" ja "s" tähistavad siinkohal termilist stabiilsust: u – unstable (ebastabiilne), s – stable (stabiilne). Seega kujutab EF-Tu endast ebastabiilset ja EF-Ts stabiilset struktuuri. Viimane faktor, milleks on EF-G, hüdrolüüsib ribosoomide juuresolekul GTP-d. EF-Tu ja EF-Ts osalevad aa-tRNA transpordil ribosoomi A-saiti. Alguses moodustab EF-Tu kompleksi aa-tRNA ja GTP-ga (nn kolmikkompleks) ja see liigub A-saiti. Seejärel kontrollitakse antikoodoni vastavust ribosoomis paikneva koodoniga. Kui aa-tRNA antikoodon on komplementaarne vastava ribosoomi koodoniga, siis toimub EF-Tu-l GTP hüdrolüüs ning EF-Tu GDP ja fosfaadijääk lahkuvad ribosoomist. Alles pärast EF-Tu GDP kompleksi lahkumist saab toimuda peptiidsideme süntees. Kui komplementaarsust pole, siis kolmikkompleks ribosoomile ei seondu. Seondumise korral katalüüsib EF-Ts EF-Tu-l nukleotiidi vahetuse (GDP→GTP) ja pärast seda tekib EF-Tu-GTP kompleks, mis on valmis siduma järgmist aa-tRNA-d (EF-Tu-GDP kompleks seda ei suuda).

Järgmiseks reaktsiooniks on peptiidsideme süntees, mida katalüüsitakse peptidüültransferaasses tsentris, mis asub ribosoomi suurel alaühikul. Sünteesi käigus kantakse peptiidjääk peptidüül-tRNAlt üle aa-tRNAle ehk aminohape, mis on tRNA 3'-otsas, reageerib aminorühma kaudu peptidüül-tRNA karboksüülrühmaga. Edasi toimub translokatsioon, mille käigus liigub mRNA kompleks (mRNA + kaks tRNAd) ühe koodoni võrra edasi. Nüüd jõuab peptidüül-tRNA P-saiti ja deatsüül-tRNA omakorda E-saiti. Seda reaktsiooni viib läbi EF-G koos GTP-ga. Pärast katalüüsi toimumist hüdrolüüsub GTP EF-G pinnal GDP-ks ning mõlemad lahkuvad ribosoomist.

Terminatsioon

Valgusüntees toimub nii kaua, kuni A-saiti jõuab üks kolmest stoppkoodonist: UUA, UAG või UGA. UAA koodon on ilmselt kõige enam esinev stoppkoodon ja ka kõige tugevam. Igale koodonile on spetsiifiline terminatsioonifaktor: RF-1 tunneb ära UUA ja UAG ning RF-2 identifitseerib koodonid UAA ja UGA. Veel on olemas RF-3, mis seondub ribosoomile siis, kui seal on juba ees RF-1 või RF-2. RF-3 ülesandeks on soodustada RF-1 ja RF-2 reaktsiooni ehk peptidüül-tRNA hüdrolüüsi, misjärel polüpeptiidahel vabaneb ribosoomist. Esineb ka neljas terminatsioonifaktor RRF(ribosome releasing factor), mis on vajalik mRNA vabanemiseks. RF-1 ja RF-2 seonduvad ribosoomi A-saiti ja interakteeruvad seal nii 30S kui ka 50S alaühikutega. Seondumisel on lisaks stoppkoodoni olemasolule oluline ka polüpeptidüül-tRNA olemasolu P-saidis. Kui ribosoomis juhtub olema lühike peptidüül-tRNA, siis ei ole terminatsioonifaktorite seondumine stabiilne ning terminatsiooni toimumine on ebatõenäoline.

Kui terminatsioon on edukas, eemalduvad faktorid, mRNA ja tRNA ribosoomist. Ribosoomide alaühikud eralduvad teineteisest, et saaks alata uue valgu süntees.

Hassalli kehad

Hassalli kehad (lad corpuscula thymi) on selgroogsete loomade tüümuse säsis (nii normaalses kui patoloogilises) olevad varieeruva suuruse ja arenguastmetega kindla päritoluta rakkude rühmad.

Hassalli kehad tüümuse koes

Hassalli kehad mikroskoobiga vaadatuna

Hassalli kehade areng ja päritolu on ebaselged, arvatakse et kehad moodustatakse tüümuse epiteelirakkudest.

Hasalli kehade moodustumise (ilmumise) kohta inimloote tüümuses on andmed varieeruvad, neid on tuvastatud 8.–16. rasedusnädalani.

Hasalli kehad on tuvastatud osadel roomajatel, kuid nende olemasolu madude tüümuses on arvatavasti vähe uuritud.

On pakutud, et Hassalli kehade ülesandeks võib olla kas surnud tümotsüütide lõhustamine või ka alles arenevate tümotsüütide küpsemise tagamine.

Hassalli kehi ümbritsevad lümfisooned.

Lamba tüümuses on tuvastatud Hassalli kehade lõhustamine makrofaagide poolt – lamba embrüo tüümuses toimub suurenenud Hassalli kehade lõhustumine makrofaagide poolt kas tiinuse lõppedes või kohe peale lambatalle sündi ning asendatakse uute Hassalli kehadega. Arvatakse, et see on normaalne füsioloogiline protsess, mis peaks kestma läbi kogu eluperioodi.

Hassalli kehad inimese tüümuses

Erinevas arengujärgus (11–40 arengunädalat) inimloodete uuringute alusel on Hassalli kehade morfoloogia varieeruv – mõõtmed võivad olla vahemikus 100–900 mikromeetrit või enamgi.

Inimeste Hassalli kehad ekspresseerivad tüümuse stromaalset lümfopoetiini (TSLP). Inimese tüümuse stromaalne lümfopoetiin aktiveerib CD11c- positiivseid tüümuse dendriitrakke ekspresseerimaks rohkelt CD80 ja CD86, mille tulemusel suudavad nimetatud rakud indutseerida CD4⁺CD8^-CD25^- tüümuse T-rakkude paljunemist ja diferentseerumist CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ regulatoorseteks T-rakkudeks.

Kehad on nimetatud nende avastaja Briti arsti, mikrobioloogi ja botaaniku Arthur Hill Hassall'i (1817–1894) auks, kes kirjeldas nende olemasolu inimese tüümuses 1846. aastal.