Retseptori antagonist on retseptori ligandi tüüp või ravim, mis seostudes vaadeldava retseptoriga ei anna bioloogilist signaali, seega nõrgestab või blokeerib täielikult agonist-vahendatud toimet. Farmakoloogia seisukohalt on antagonistid keemiliselt afiinsed kindlale retseptorile, kuid kasulik efekt puudub, signaali edastamist ei toimu ning lisaks takistatakse agonisti või pöördagonisti seostumist retseptorile. Antagonisti toime tuleneb tema seondumisest retseptori aktiivtsentrisse, allosteerilisse saiti või saiti, mis tavaliselt ei osale retseptori aktiivsuse regulatsioonis. Antagonisti mõju võib olla pöörduv või pöördumatu, sõltudes antagonisti-retseptori kompleksi elueast. Enamik ravimi antagoniste (ravimid, mille toimemehhanism on sama nagu antagonistidel) saavutavad oma efekti, konkureerides endogeensete ligandidega või substraatidega retseptori sidumissaitidele. Kuna antagonistid rikuvad tihti neuronite vahelise kommunikatsiooni, siis nende pikaajalist (kroonilist) kasutamist on seostatud neuronaalse surmaga. Väga tugevad antagonistid on toksilised.
Retseptorid
Biokeemilised retseptorid on suured valgulised molekulid, mida võidakse aktiveerida ligandi seostumisega (näiteks hormoon või ravim). Retseptorid võivad olla membraansed (asetsevad rakumembraanil) või intratselluraalsed (tuumal ja mitokondritel). Seondumine toimub mittekovalentselt seondumissaitidel retseptori ja ligandi vahel. Retseptor võib sisaldada ühte või mitut ligandide seondumisaiti. Seondumine retseptori aktiivsele või allosteerilisele saidile reguleerib otseselt tema aktivatsiooni. Antagonistid saavutavad oma tulemuse läbi retseptorite vastastikmõjude, hoides ära agonist-indutseeritud vastuseid. Seda saavutatakse seondudes aktiivsetele või allosteerilistele saitidele. Lisaks sellele võivad antagonistid toimida unikaalsetel seondumissaitidel, mis tavaliselt ei osale retseptorite bioloogilisel regulatsioonil.
Termin antagonist oli algselt mõeldud selleks, et kirjeldada narkootiliste efektide erinevaid omadusi. Selle biokeemiline definitsiooni võtsid 1950. aastatel kasutusele E. J. Ariëns ja Mary D. Stephenson. Praegune aktsepteeritud definitsioon põhineb retseptori hõivatuse mudelil. See taandub antagonisti definitsioonile, mis arvestab ainult neid komponente, millel on vastupidised toimed ühele retseptorile. Aantagonistid lülitavad "sisse" ühe rakulise vastuse seondudes retseptorile, lükates käima biokeemilised protsessid, muutmaks rakku sisemiselt. Ning, et antagonistid lülitavad "välja" selle vastuse, blokeerides agonisti retseptorist. See definitsioon säilib samuti füsioloogilistes antagonistides – ainetes, millel on vastupidised füsioloogilised omadused, kuid toimivad teistele retseptoritele. Nagu näiteks histamiin alandab vererõhku läbi vasodilatatsiooni histamiini H1 retseptoril, samal ajal kui adrenaliin tõstab arteriaalset rõhku läbi vasokontraktsiooni, mida vahendadakse läbi β-adrenergilise retseptori aktivatsiooniga.
Meie arusaam ravimi poolt indutseeritud mehhanismi aktivatsioonist ning biokeemilise definitsiooni retseptori antagonistist areneb tänaseni. Retseptori aktivatsiooni kahe-oleku mudel on andnud mitmeolekulisi mudeleid koos vahepealsete konformatsiooniliste olekutega. Funktsionaalse selektiivsuse avastamine ja et ligand-spetsiifilise retseptori konformatsioonide toimumine võib mõjutada teisi retseptoreid, millel on teistsugused signaalrajad, võib tähendada seda, et ravimeid saab disainida mingi kindla retseptori jaoks, kuid mitte ülejäänute jaoks. See omakorda tähendab seda, et tõhusus sõltub sellest, kus retseptor on ekspresseerunud, muutes me arusaamu, et retseptori efektiivusus on retseptorist mittesõltuv ravimi omadus
Efektiivsus ja potentsiaalsus
Definitsiooni järgi ei ole antagonistidel mingit mõju, et aktiveerida neid retseptoreid, millega nad seonduvad. Kuigi antagonistid ei hoia retseptori aktiveerimisvõimet, inhibeerivad nad ühekorra seondudes agonisti, inventeeritud agonisti ja osalise agonisti funktsiooni. Funktsionaalsetes antagonistiproovides mõõdab doos-vastus kurv erinevatel kontsentratsioonidel antagonistide efekti võimet, kus nad suudavad pöörata ümber agonisti aktiivsust. Antagonisti potentsiaali mõõdetakse tema IC50 väärtusega.
Seda saab antud antagonisti kohta välja arvutada, saades teada tema kontsentratsiooni, mis on vajalik, et inhibeerida pool agonisti maksimaalsest bioloogilisest vastusest. Madalama kontsentratsiooniga ravimeid võib seostada vähemate või väiksemate kõrvalmõjudega.
Afiinsus
Antagonisti ja seondumissaidi afiinsus (Ki),
{\displaystyle K_{i}={\frac {IC_{50}}{1+{\frac {[S]}{K_{m}}}}}}
retseptori seostumise võime, määrab agonisti inhibeerimise aja. Antagonisti afiinsust võib määrata eksperimentaalselt, kasutades Schildi regressiooni või Cheng-Prusoffi võrrandit võistlevate antagonistide radioligandide seondumiste uurimiseks. Schildi regressiooni saab kasutada selgitamaks antagonistide olemust, et kas ollakse alguses võistlev või mittevõistlev ja Ki determinatsioon on sõltumatu kasutusel oleva agonisti afiinsusest, tõhususest või kontsentratsioonist. Siiski on tähtis, et tasakaal oleks saavutatud. Retseptori tasakaalu jõudmisel tuleb võtta arvesse tunnetuse vähenemist. Antagonisti afiinsuse konstanti, mis omab kahte või enamat efekti, nagu näiteks neuromuskulaar-blokeerivad agendid, mis blokeerivad samuti ioonkanaleid ning antagoniseerivad antagonistide sidumisvõimet, ei saa analüüsida kasutades Scildi regressiooni[15][16]. Schildi regressioon seisneb doosi suhte muutumises – doos-vastus kurvil võrreldakse agonisti ja olemasoleva võistleva antagonisti EC50 suhet. Kasutatava antagonisti proovi suurendamine võib mõjutada doosi suhet. Afiinsus või Ki on see, kus sirge lõikab regressioonianalüüsil x-telge. Samas Schildi regressiooniga agonisti kontsentratsioon varieerub, kui kasutatakse Cheng- Prusoffi võrrandit, et saada kätte Ki väärtused. Cheng-Prusoffi faktor võtab arvesse seda efekti, mis juhtub, kui muuta agonisti kontsentratsiooni ja afiinsust retseptoril, millel on juba võistlev inhibeeriv antagonist peal.
Tüübid:
Võistlev
Võistlevad antagonistid (teatud ka kui ületavad antagonistid) seonduvad pöördumatult samale seondumissaidile (aktiivsele saidile), ilma retseptorit aktiveerimata, kus on endogeene ligand või agonist. Agonistid ja antagonistid võistlevad sama seondumisaidi pärast retseptoril. Kord seostunud antagonist blokeerib agonisti seondumist. Aktiivsuse taset retseptoril saab määrata suhtelise afiinuse ning kontsentratsiooniga igas molekulis, mis asuvad sel konkreetsel saidil. Kõrge kontsentratsioonitase võistleval agonistil suurendab retseptori pinda, mida agonist hõivab. Antagonisti kõrgemad kontsentratsioonid on vajalikud selleks, et hoida võistlevatel antagonistidel seda hõivatuse taset seondumissaidil, mida kasutatakse. Funktsionaalsetes proovides vaadeldakse paralleelselt parempoolsete doos-vastus kurve, kus ei tohi olla maksimaalse vastuse muutust.
Interleukiin-1 retseptori antagonist IL-1Ra on üks näide võistlevast antagonistist. Võistleva antagonisti efekte võib alla suruda, tõstes agonisti kontsentratsiooni. Tihti (kuid mitte alati) omavad need antagonistid oma agonisti omaga väga sarnast keemilist struktuuri.
Mittevõistlev
Terminit mittevõistlev antagonist (kutsutakse ka mitteületavaks antagonistiks) võidakse kasutada, et kirjeldada kaht omavahelist fenomeni: ühes, kus antagonist seondub retseptori seondumissaidile, teises, kus antagonist seob end allosteerilisele saidile. Kuigi nende kahe fenomeni mehhanism on erinev, kutsutakse mõlemaid mittevõistevaiks, sellepärast et lõppetulemus on üpris sarnane. Erinevalt võistlevatest antagonistidest, mis mõjutavad agonisti taseme suurust, et saavutada maksimaalne vastus, kuid ei mõjuta maksimaalvastuse magnituudi, mittevõitlevad agonistid vähendavad selle maksimum-vastuse magnituudi, mille võib omandada ükskõik millise hulgaga agonist. See omadus teenib neile nime mittevõistlev, sest ükskõik kui palju agoniste on olemas, nende efekte ei saa teha olematuks. Mittevõistlevate agonistide funktsionaalsetes proovides toimub agonisti maksimaalvastuse doos-vastus kurvil langus ja mõnedel juhtudel on parempoone kalle olemas. Parempoolne kalle on retseptori reservi olemasolul ja agonisti vastuse inhibatsioon toimub ainult, kui reserv on ammendatud.
Antagonist, mis seob end retseptori aktiivsele saidile on mittevõistlev ainult siis, kui side aktiivsaidi ja antagonisti vahel on pöördumatu või sellele ligilähedane. Mittevõistleva termini kasutusala ei ole siiski ideaalne, kuna terminit "pöördumatu võistlev antagonism" võib kasutada ka kirjeldamaks sedasama fenomeni ilma, et tekiks segadus teise "mittevõistleva antagonismi" vahel, mida kirjeldatakse allpool.
Mittevõistleva antagonisti teine vorm toimub allosteerilises saidis. Need antagonistid seovad täiesti erineval saidil antagonististe, kasutades teist seondumissaiti. Nad ei võistle agonistidega seondumissaidi pärast. Need antagonistid, mis on seondunud, võivad ennetada konformatsioonilisi muutusi retseptoril, mis on vajalikud pärast seda, kui agonist on seondunud aktivatsioonisaidile.
Konkurentsivõimetu
Konkurentsivõimetud antagonistid eristuvad mittevõistlevatest antagonistidest selle poolest, et nemad vajavad agonisti poolt retseptori aktivatsiooni enne, kui nad seonduvad erinevatele allosteerilistele seondumisaitidele. Seda tüüpi antagonistid toodavad sellise kineetilise profiili, kus sama hulk antagoniste blokeerivad kõrgema kontsentratsiooniga agoniste paremini kui madalama kontsentratsiooniga agoniste.
Memantiin, mida kasutatakse Alzheimeri tõve ravimina, on samuti konkurentsivõimetu antagonist NMDA retseptoril.
Memantiin, mida kasutatakse Alzheimeri tõve ravimina, on samuti konkurentsivõimetu antagonist NMDA retseptoril.
Vaikne antagonist
Vaiksed antagonistid on võistlevad retseptor-antagonistid, millel on null-tõhusus, et aktiveerida retseptorit. Nad on nii-öelda õiged antagonistid. See termin loodi, et eristada täielikult inaktiivseid antagoniste nõrkadest osalistest agonistidest või pöördagonistidest.
