Malaaria

Malaaria ehk halltõbi on transmissiivsete haiguste rühm, mida põhjustavad punalibledesse elama asunud eukarüootsed algloomad perekonnast Plasmodium ning millesse nakatuvad osad selgroogsed loomad mitmete hallasääse perekonda liigitatud emaste sääskede pistete vahendusel.

Malaaria
Plasmodium falciparum'i sõrmus-staadiumid erütrotsüütides ja gametotsüüdid inimese veres
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-10	BB.50 BB.51 BB.52 BB.53 BB.54
RHK-9	084
OMIM	248310
MedlinePlus	000621
eMedicine	med/1385 emerg/305 ped/1357
MeSH	C03.752.250.552

Malaaria on laialdaselt levinud troopikas ja lähistroopikas, sealhulgas suuremas osas Mustast Aafrikast, Lõuna- ja Kagu-Aasias, Kesk-Ameerikas ning Lõuna-Ameerika põhjaosas. Malaaria levib eelkõige piirkondades, kus on soe ja niiske kliima, mis tagab hallasääskedele pidevaks paljunemiseks sobiliku keskkonna.^[1] 80% malaariajuhtumitest esineb Mustas Aafrikas. Igal aastal haigestub malaariavormidesse 300–500 miljonit ja sureb 1,5–2,5 miljonit inimest (peamiselt Plasmodium falciparum-malaaria).

Maailma Terviseorganisatsiooni 2010. aasta malaariaraporti andmetel nakatub aastas malaariasse üle 225 miljoni inimese ja sureb umbes 781 000 inimest. See moodustab 2,23% kõikidest surmadest maailmas.^[2] 90% neist surmadest leiab aset Aafrikas Saharast lõuna pool ning suurem osa malaariasse surevatest inimestest on väikelapsed.^[3][4] 2015. aastal suri malaariasse üle 400 000 inimese, enamjaolt Sahara-taguses Aafrikas.^[5]

SümptomaatikaRedigeeri

Malaaria iseloomulik sümptom on punaliblede lagunemisest põhjustatud külmavärinatega hoogudena esinev palavik. Kõrge palavik kestab paar tundi ning sellele järgneb higistamine ja palaviku kiire langus. Palavikuhood võivad kindla intervalliga korduda. Sellised tsüklid korduvad P. vivax'i ja P. ovale'ga nakatumise korral iga kahe päeva tagant, P. malariae'ga nakatumise korral kestab tsükkel kolm päeva. P. falciparum'iga nakatumise korral aga kordub palavik sageli 36–48 tunni tagant, ent palavik võib korduda ka väiksema aja tagant või olla kestev.

Lisaks palavikule ja külmavärinatele võib esineda erütrotsüütide lüüsil vabanevate tsütokiinide toimel ka pea- ja lihasevalusid, iiveldust, oksendamist, kõhuvalusid ning kõhulahtisust. Maks ja põrn võivad suureneda ning välja kujunda kehvveresus. Raskematel juhtudel tekivad teadvusehäired kuni koomani.^[6] Kooma arvatakse saabuvat mitmete rakkude vabastatavate molekulide toimel, mis avaldavad toimet ka närvisüsteemile (nt lämmastikoksiid).

Rasedal naisel võib malaaria ägeda faasi ajal platsentas tekkida hulgaliselt malaariaplasmoodiume. Need võivad häirida kapillaarset vereringet ja ummistada platsenta talitlust, mille tagajärjeks võib olla loote hapnikuvarustuse halvenemine, hüpoksia ja platsenta irdumise oht. Malaaria võib suurendada nurisünnituse, loote kasvupeetuse ja surmaohtu ning preeklampsiariski. Vastsündinul võib välja kujuneda kaasasündinud malaaria.^[7]

DiagnoosRedigeeri

Rahvusvahelise haiguste klassifikatsiooni 9. versioonis tähistatakse malaariat jaotise 0.84 vastavate koodidega. RHK-10-s liigitatakse haigus peamiselt algloomhaiguste koosseisu.

Inimesel võivad malaariat tekitada viis Plasmodiumi liiki, neist kõige sagedasem ja ohtlikum on Plasmodium falciparum. Lähtuvalt haigustekitaja liigist esineb inimestel valdavalt neli malaariavormi:

Kood	Eestikeelne nimetus	Ladinakeelne nimetus	Tekitaja
[B50]	Plasmodium falciparum-malaaria (tropica)	Malaria a Plasmodio falciparo	Plasmodium falciparum (nakatab erütrotsüüte)
[B51]	Plasmodium vivax-malaaria (tertiana)	Malaria a Plasmodio vivace	Plasmodium vivax (nakatab retikulotsüüte)
[B52]	Plasmodium malariae-malaaria (quartana)	Malaria a Plasmodio malariae	Plasmodium malariae
[B53]	Parasitoloogiliselt kinnitatud muu malaaria	Alia malaria parasitologice confirmata
[B54]	Täpsustamata malaaria	Malaria non specificata
	Plasmodium ovale-malaaria (tertiana)[8]	Malaria a Plasmodium ovale	Plasmodium ovale

Laboratoorne diagnoosimineRedigeeri

Malaaria diagnoosimiseks võetakse, soovitatavalt palaviku ajal, näpuotsast verd, mida uuritakse malaariaplasmoodiumide suhtes. Negatiivne leid ei välista malaariadiagnoosi – seetõttu võetakse harilikult 3–4 proovi.

Plasmodium falciparum-malaariaRedigeeri

 Pikemalt artiklis Plasmodium falciparum-malaaria

Plasmodium falciparum-malaaria (Malaria a Plasmodio falciparo) peiteaeg on vähemalt 1 nädal, tavaliselt 2–4 nädalat ja haruharva üle aasta. Enamik haigusjuhte on siiski kerged, raskete ja eluohtlike malaariajuhtumite korral esineb raskekujuline aneemia, akuutne neerupuudulikkus, hüpoglükeemia, hingamistakistus, krambihood ja kooma. Plasmodium falciparum'i malaariaga seostatakse ka ajumalaariat. Plasmodium falciparum'i malaaria võib komplitseeruda juba mõne tunniga, seetõttu tuleks raviga kohe algust teha. Õigeaegse ravita võib Plasmodium falciparum'i malaaria põhjustada surma.

Meflokviini peetakse tõhusaks ravimiks Plasmodium falciparum'i malaaria vastu.

EristusdiagnoosRedigeeri

Malaaria eristamiseks teistest haiguslikest seisunditest tuleks läbi viia eristusdiagnoos, siin võidakse kaaluda ja välistada:

• mitmed viirushaigused
• baktereemia
• Aafrika trüpanosomiaas (RHK-10 [B56])
• amöbiaas ja maksa amööbabstsess (RHK-10 [A06.4])
• brutselloos (RHK-10 [A23])
• koolera (RHK-10 [A00])
• Collagen vascular disease
• kõhutüüfus
• toidutekkelised haigused ja/või toksiinid
• Hodgkini tõbi (RHK-10 [C81])
• teatud Rickettsia ja Borrelia bakterite põhjustatud palavikuga kulgevad seisundid
• poliomüeliit
• skistosomiaas (Katayama palavik)
• krambihoogusid põhjustavad seisundid
• HI-nakkus
• babesioos (RHK-10 [B60.0])
• plague
• Q-palavik (RHK-10 [A78])
• hemorraagilised viiruspalavikud (Ebola viirushaigus, Marburgi haigus jt)
• klassikaline denge (RHK-10 [A90])
• sääselevitatavad viirusentsefaliidid
• salmonellaenteriit
• giardiaas (RHK-10 [A07.1])
• kuumarabandus
• hepatiit
• hepatiit
• hüpotermia
• leišmaniaas (RHK-10 [B.55])
• mononukleoos
• keskkõrvapõletik (Otitis media)
• emaka (v.a emakakael) põletikuline haigus (PID)
• neelupõletik
• teatud kopsupõletikud (bakteriaalne, immuunpuudulikkuse, mükoplasma ja viiruslik kopsupõletik)
• sinusiit
• kangestuskramptõbi
• toksoplasmoos
• kollapalavik^[9]
• Zika-viirusinfektsioon

Parasiitide levik ja elutsükkel inimesesRedigeeri

 Pikemalt artiklis Plasmoodium

Malaariatekitaja levib emase hallasääse (Anopheles sp.) hammustusega. Inimese verre sattunud sporozoiidid liiguvad põhiliselt maksa-, aga ka teiste siseelundite rakkudesse, muutudes rakkudes skisontideks ning algatades sellega maksa- ehk preerütrotsütaarse haiguse staadiumi.

Maksarakkudes toimub skisontide sugutu hulgijagunemine ehk skisogoonia ning igast skisondist vabaneb 2000 – 40 000 tütarmerozoiiti. Pre-erütrotsütaarse staadiumi lõpus liiguvad haigustekitajad uuesti verre. Merozoiidid kinnituvad spetsiifiliste retseptorite abil erütrotsüütide rakumembraanile ja tungivad rakku – algab erütrotsütaarne skisogoonia. Erütrotsüüdis tekib ühe trofozoiidiga parasitofoorne vakuool. Trofozoiit võtab ühe tuumaga rõnga kuju, seda nimetatakse sõrmusstaadiumiks. Rakus olles parasiit kasvab ja hakkab jagunema. Jagunevat parasiiti nimetatakse skisondiks. Erütrotsüütide lõhkedes vabanevad skisondid verre, erütrotsütaarne tsükkel algab taas. Pärast mitmekordset tsükli läbimist arenevad erütrotsüütides osast merozoiitidest gametotsüüdid – sääskedes suguliseks paljunemiseks vajalikud plasmoodiumi eluvormid.^{[10][11][12][13]}

Malaariauuringutes on uuritud PD-1 mehhanismi osalust (valk, mis reguleerib T-rakkude aktivatsiooni (immunoloogiline sünaps) ja võimalik, et osaleb raku programmeeritud surma esilekutsumises ja kaitseb rakke autoimmuunsuse eest) T-rakkude jõuetust – uuringud näitasid CD4+ T-rakkude (tüümusest küpsenud T_h rakud) jõuetust ja suremist ning CD8+ T-rakkude arvukuse vähenemist.^[14]

MalaariavaktsiinidRedigeeri

Malaariavaktsiinide all peetakse silmas eri väljatöötamis- ja katsetusjärkudes olevaid vaktsiine (viimase kümne aasta jooksul ligi 40 vaktsiini) (Schwartz jt, 2012), mille eesmärgiks on inimeste immuniseerimine malaaria vastu: SPf66 (aseksuaalne staadium), RTS,S (sporozoiidi staadium), CS-NANP (sporozoiidi staadium), CS102 peptide vaccine, MSP/RESA (aseksuaalne staadium), MVA ME-TRAP, ChAd63 ME-TRAP, RTS,S/AS01B.

24. aprillil 2015 andis uudistekanal BBC World News teada, et malaariavastane vaktsiin (tõenäoliselt RTS,S/AS01) on läbinud kliinilised katsetused esmakordselt edukalt.^[15] Uut malaariavaktsiini on välja töötatud üle 30 aasta ning seda peetakse Aafrikale väga vajalikuks, ehkki vaktsiini kasutegur on suhteliselt väike. Malaariavaktsiini töötas välja GlaxoSmithKline ja seda plaaniti kasutama hakata alates 2015. aasta oktoobris, kombineeritult muude malaariavastaste meetmetega.^[16]

Mitmete malaariaravimite toime põhineb nende võimel hävitada veres leiduvaid skisonte, gametotsüüdid aga võivad puutumata jääda ja malaariahaige ei pruugi aimatagi, et ta on gametotsüütide kandja.^[17]

ProfülaktikaRedigeeri

Lähtuvalt malaariasse nakatumise riski iseloomust on tõhusateks malaariavastasteks ennetusmeetmeteks kas sääsehammustuste vältimine või selle kombinatsioon kemoprofülaktikaga. Üldjuhul alustatakse malaaria kemoprofülaktikat üks nädal enne malaariapiirkonda jõudmist, preparaatide võtmist jätkatakse kogu reisi vältel ja vähemalt nelja nädala jooksul pärast reisilt naasmist. Samuti on oluline välja selgitada ravimi sobivus ja võimalikud kõrvaltoimed juba enne reisile minekut. Peab siiski arvestama sellega, et malaariavastane profülaktika vähendab oluliselt malaariasse haigestumise riski, kuid ei taga sajaprotsendilist kaitset.

Klorokviin suudab edukalt ära hoida P. vivax'i, P. ovale ja P. malariae malaaria haigusnähud, kuid ei elimineeri P. vivax'i ega P. ovale malaaria maksavorme ja sel juhul võib haigus puhkeda kemoprofülaktika lõpetamisega. Proguaniini soovitatakse kasutada koos teise preparaadiga. Koos klorokiiniga on see suuremas osas Aafrikas kasutuskõlblik. Meflokiin on tõhus P. falciparum'i malaaria vastu. Indias on varem kasutatud malaaria ennetamiseks kanepi suitsetamist.^[18]

DDTRedigeeri

 Pikemalt artiklis DDT

Aastal 1939 avastas Paul Hermann Müller DDT insektitsiidse toime (mille eest pälvis Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna 1948). Teise maailmasõja ajal kasutati DDT-d malaaria kontrolli all hoidmiseks. Maailma Terviseorganisatsioon käivitas 1955. aastal programmi "Global Malaria Eradication Programme", mille eesmärgiks oli malaariast jagusaamine 10 aastaga. Programm läks maksma rohkem kui miljard dollarit ja seisnes tuhandete tonnide DDT pihustamises malaariapiirkondadesse. Indias võeti palgale 150 000 töötajat, kes pidid DDT-ga inimeste kodusid pritsima.^[19]

Ameerika Ühendriikides käivitati oma "National Malaria Eradication Program" (NMEP) 1. juulil 1947. NMEP-d juhtis föderaalne Haiguste Kontrolli ja Tõrje Keskus ja esimeste tegevusaastate jooksul pritsiti rohkem kui 6 500 000 inimese kodusid DDT-ga.

Maailma Terviseorganisatsioon on arvanud (2006), et DDT oskuslik kasutamine siseruumides võib malaaria levikut kontrolli all hoida.^[20]

RaviRedigeeri

Tänapäeval on levinuim malaariaravim klorokviin. Arterolaani ehk OZ277 ehk RBx 11160^[21] III faasi kliinilisi ravimiuuringuid hakati Indias läbi viima 2009. aastal. Uurijad ei ole leidnud põhjuslike seoseid A-vitamiini manustamise ja malaaria vahel. A-vitamiini vaegus võib, aga ei pruugi kaasa aidata haiguse raskele kulule. A-vitamiini preparaatide manustamine justkui vähendaks malaariasurmade arvu väikelastel.^[22] Alla viieaastastel Musta Aafrika lastel võib ühekordne suur A-vitamiini annus vähendada malaariasse haigestumise riski.^[23]

Ravita jäänud malaaria on krooniline haigus.

KiniinraviRedigeeri

Nõukogude Liidus olid paljudes kohtades organiseeritud malaariajaamad ja nendes olid malaarihaigetele lastele spetsiaalsed osakonnad. Profülaktikaks manustati lastele kiniini (toonase nimetusega hiniini; euhiniini) ja pool raviannust akrihhiini 2 päeva kestel 4–5-päevaste vaheaegadega. Imikutele manustati kiniini 0,01/elukuu kohta ja vanemaealistele 0,1 eluaasta kohta ööpäevas. Raske malaaria korral peeti otstarbekaks määrata kiniini naha alla või lihasesse süstimiseks hinopüriini või hinouretaani näol (0,5–2,0 ml).^[24]

AkrihhiinraviRedigeeri

Imikutele manustati akrihhiini 0,01, 2–4 aasta vanustele lastele 0,025–0,03 ja 6–10 aasta vanustele lastele 0,05–0,1 (ühik?) kaks korda päevas. Akrihhiini võis süstida lihasesse 4%-lise lahusena olenevalt east 1,0–5,0 ml: imikutele 1,0 ml, lastele 2–4 aasta vanuses 1,5 ml, lastele 6–10 aasta vanuses 3,0–4,0 ml ja vanuses üle 10 aasta 5,0 ml.

Ravikuuri esimene tsükkel kestis 3–6, teine ja kolmas aga 3–5 päeva. Tsüklite vahet peeti 7–10 päeva. Ravikuuri tsüklite arv sõltus malaaria vormist. Täiendusena kasutati vereülekandeid, raua- ja arseeniravi ning põrna röntgenikiiritust.^[24]

MeflokviinraviRedigeeri

Malaariaravim Lariam (toimeaine meflokviin) on paljudele USA rahukorpuse liikmetele tõenäoliselt hallutsinatsioone, mälukaotust ja paranoiat põhjustanud. Allen Hoppes, kes teenis samuti rahukorpuses, hakkas rohu mõjul nägema olematut hiigelpüütonit, kes just nagu üritanuks teda kägistada.^[25] 1985. aastast on seda rohtu kirjutatud maailmas 22 miljonile inimesele, sealhulgas ka Afganistanis sõdivatele USA sõduritele. USA ravimi- ja toiduohutusamet lasi 2013. USA-s turustatava toote pakendile lisada teabe ravimi neuroloogliste mõjude kohta – ravim võivat süvendada enesetapukalduvust.

Aastas määratakse Eestis selle ravimiga umbes 890 ravikuuri, peamiselt inimestele, kes käivad turistina lõunamaades.

Erakorraline raviRedigeeri

Raske ja tüsistustega (parasiteemia < 5%) Plasmodium falciparum'i malaaria korral alustatakse ruttu infusioonravi – kiniin-hüdrokloriidi glükoosilahuses, ravi kestus on 7–10 päeva ja seda kombineeritakse doksütsükliiniga (alla 8-aastastel lastel ja rasedatel klindamütsiiniga).

Võimalikult kiiresti soovitatakse üle minna peroraalsele ravile: suukaudse kiniin-hüdrokloriidi ja doksütsükliiniga (alla 8-aastastel lastel ja rasedatel klindamütsiiniga). Alternatiivsete ravimitena kasutatakse ka artemisiniiniderivaate, proguaniili ja meflokiini.^[26]

TaimraviRedigeeri

Calabria inimesed on malaariaraviks kasutanud selliste taimede saadusi nagu harilik iisop (Hyssopus officinalis L.), harilik palderjan (Valeriana officinalis L.), maarja-sõnajalg (Dryopteris filix-mas (L.) Schott.), valge lupiin (Lupinus albus L)., lõhnatu tarinõges (Teucrium chamaedrys L.), harilik maasapp (Erythraea centaurium (L.) Borkh.), Centaurea centaurium L., Centaurea benedicta L., aedsalvei (Salvia officinalis L.), harilik rosmariin (Rosmarinus officinalis L.), naiste-kivimünt (Calamintha nepeta (L.), ruut (Ruta spp.), koirohi (Artemisia absinthium L.), harilik sibul (Allium cepa L.), küüslauk (Allium sativum L.), harilik raudrohi (Achillea millefolium L.), harilik kurgirohi (Borago officinalis L.), must karunõges (Ballota nigra L.), kollane akakapsas (Ajuga chamaepitys Guss.), euroopa heliotroop (Heliotropium europaeum L.), kollane emajuur (Gentiana lutea L.), harilik raudürt (Verbena officinalis L.), tamarisk (Tamarix spp.), harilik oleander (Nerium oleander L.), harilik õlipuu (Olea europaea L.), eukalüpt (Eucalyptus spp.), harilik granaadipuu (Punica granatum L.), laukapuu (Prunus spinosa L.), must leeder (Sambucus nigra L.), tamm (Quercus spp.) ja paju (Salix spp) jmt.^[27]

Filipiinlased on malaariapalaviku korral söönud 2 korda päevas sibulat koos 2 või 3 musta pipraga.^[28] Kollajuure juurikas (Curcumae rhizoma) leiduv kurkumiin on in vitro katsetes avaldanud toimet klorokviinitundlikule Plasmodium falciparum tüve 3D7, mida kasvatati inimese erütrotsüütides, kasvule.^[29] Guaraana-pauliinia seemneid on kasutatud malaaria raviks.^[30] Hiina meditsiinis kasutatakse üheaastase puju (Qing Hao) erilisel viisil ettevalmistatud saadusi malaariatekitaja suretamisvahendina, mis peaks malaaria lõpetama.

Carl von Linné olevat 1742. aastal nimetanud kiinapuu perekonna Chinchóni krahvinna Francesca de Ribera auks. Krahv olevat 1638 ketšuate tarkuse kohaselt tarvitanud malaariasse haigestunud krahvinna raviks kiinapuu koort (cinchonae cortex). Kiinapuu koores leiduv alkaloid kiniin takistab erütrotsüütides malaariasääskede edasikantava malaariaplasmoodiumi arengut ning samuti alandab palavikku. Kiniini stereoisomeer Quinidine on ravim, mida kasutatakse nii Plasmodium falciparum malaaria, kui ka südame rütmihäirete raviks humaanmeditsiinis.

AjaloolistRedigeeri

Malaarianakkust võis esineda ka dinosaurustel.^[19] Hippokrates Kosilt ja Aulus Cornelius Celsus võisid osade uurijate arvates malaaria kliinilisi sümptomeid kirjeldada üsna täpselt.^[31] 1897. aastal tõestas R. Ross, et lindude malaariat siirutavad hallasääse perekonna sääsed.^[32]

Malaaria EestisRedigeeri

Eestis oli malaaria arvatavasti levinud vähemalt keskajal; kindlaid teateid on alates 18. sajandist, kuid haiguse tekkepõhjus oli siis teadmata. Halltõve põhjustajaks arvati kurje vaimusid, halba õhku, vale toitu, külmetust ja ehmatust. 1827–1830 levis Lõuna-Eestis ulatuslik malaariaepideemia. Malaariaepideemia sai alguse 1827. aasta kevadel Võrumaal, kust levis edasi Tartumaale ja 1829 haaras pea kogu Eesti. Võrumaa ja Lõuna-Tartumaal suurenes surmajuhtumite arv mõnel aastal kuni 5%-ni kõigist surmajuhtumitest. Selle epideemia ajal suri Eestis ligikaudu 1400 inimest.^[33]

Malaaria SoomesRedigeeri

Arvatakse, et 1800. aastatel võis Lääne-Soomes malaaria siirutajaks olla hallasääse perekonna sääseliik Anopheles messeae. 1853–1862 oli Soomes (sh Oulus) malaariaepideemia .

NimetusRedigeeri

Malaaria (keskaja itaalia keeles mala aria – "halb õhk")

Eestis on malaarial olnud hulgaliselt kohalikke nimetusi, näiteks "hall", "halltõbi" Lõuna-Eestis, "külmtõbi" Põhja-Eestis, "külma(h)aigus" Hiiumaal, "viluhaigus" Saaremaal ning "ork, orgahaigus" või "orgatõbi" Ida-Eestis ja Lääne-Eestis "sõitetõbi".

Lõuna- ja Ida-Eestis on haigust tuntud ka Lapimaa haigusena. Lapimaa haigus põhines kujutelmal, et siinse malaaria põhjustajaks olid Lapimaa rahvas ehk Lapi nõiad, kes hingede kujul eestlasi piinamas käisid. Vaevajateks võisid olla nii mehed kui naised, kuid usuti, et naised olid kurjemad ning seepärast nimetati neid halvustavalt Lapimaa litsideks või vanatüdrukuteks.

Malaariale omast haigushoogu (malaariahoogu) nimetati rahvapäraselt halli sõitmiseks, halli ajamiseks, aga ka lihtsalt raputamiseks ehk väristamiseks ja malaariahaige kohta öeldi tavaliselt, et tal on hall peal või hall seljas.

Malaariat on nimetatud väristehaiguseks, sõidutõveks, raputajaks ja väristajaks.

Vähirakk

Vähirakuks (inglise keeles cancer cell) nimetatakse osade loomade (tõenäoliselt ainuõõsete hõimkonnast alates) uudismoodustistes teatud rakusiseste genoomimuutuste tagajärjel kujunenud ja iseseisvalt talitlevat rakutüüpi, mis võib kontrollimatult, invasiivselt ja infiltreerivalt ümbritsevatesse kudedesse vohada, kasvajakoldeid moodustada, metastaase anda ning vähktõbe ja koguni surma põhjustada.

Normaalse raku anatoomia # Tuumake # Tuum # Ribosoom # Vesiikul # Karedapinnaline tsütoplasmavõrgustik # Golgi kompleks # Tsütoskelett # Siledapinnaline tsütoplasmavõrgustik # Mitokonder # Vakuool # Tsütoplasma # Lüsosoom # Tsentrosoom (tsentriool)

Vähiraku anatoomia ja füsioloogia

Tuumake

Raku tuumas asuvates tuumake(st)es aset leidvaid mitmeid rakutsükli muutusi seostatakse rakkude soovimatu paljunemise ja tumorigeneesiga.

Arvatakse, et vähirakkudes on erinevate tegurite toimel tuumakeste aktiivsus suurenenud ja ribosoomalse RNA süntees muutunud tavalisest kiiremaks.

Tsentrosoom

Tsentrosoomid on loomarakkudes mikrotuubuleid organiseerivad keskused või piirkonnad, milles paiknevad tsentrioolid. Tsentrosoomide kohta teatakse vähe kuid arvatakse, et nende funktsioonide hulka kuuluvad ka kromosoomipaaride segregatsioon meioosis ja tsütoplasma ning rakuorganellide lõpliku jagunemise tagamine, pärast rakutsükli lõppemist.

1914. aastal pakkus Theodor Boveri välja teooria, mis sidus tsentrosoomide amplifiktsiooni ja kromosomaalse ebastabiilsuse teket pahaloomuliste kasvajarakkude arenguga.

---

Vähiraku geneetika

Vähirakkude täpseid arengu ja taandarengumehhanisme ei tunta.

Üks vähirakk või vähirakkude kogum on kasvaja algmeks.

Genoomimuutused võivad olla kromosoomide tasemel või DNA-tasemel. Raku võivad vähirakuks suunata mutatsioonide esinemine nii jagunemist, kasvu, diferentseerumist ja programmeeritud rakusurma juhtivates geenides, ning rakk muutub käitumiselt pahaloomuliseks.

Selgroogsete vähirakus võib olla isegi 10 000 – 100 000 mutatsiooni (nii somaatilisi kui pärilikke). Somaatilised muutused on organismi eluajal paikselt toimuvad muutused ja ei ole üldjuhul pärilikud (inimestel esineb sagedamini kasvajavastane geeni TP53 mutatsiooni).

Enamiku kasvajate korral ei ole rakkude kontrollimatu vohamine põhjustatud ainult üksikust protoonkogeeni kontrollimatust aktivatsioonist (punktmutatsioonid) või tuumori supressorgeeni inaktivatsioonist.

Vähkkasvaja koed on valdavalt monoklonaalsed, pärinedes ühest emarakust, mis saab kasvueelise.

Osad vähirakkude tüübid võivad pärineda ka kasvaja tüvirakkudest.

Vähiraku tundemärgid on järgmised:

• teatud arengujärgus rakkude geenide mutatsioonid ja uue fenotüübi kujunemine
• autonoomsus kasvu soodustavatest signaalidest – vähirakk toodab enda jagunemiseks soodustavaid signaale ise näiteks onkogeenid e aktivatsiooni kaudu, vähirakkude mitootiline aktiivsus on harilikult suurem kui vastava koe harilikel rakkudel;
• autonoomsus kasvu piiravatest signaalidest – vähirakkude kasvajavastased geenid on inaktiveerunud;
• programmeeritud rakusurma vältimine – täpseid mehhanisme ei teata arvatakse, et võib seisneda kas onkogeenide aktivatsioonis või kasvajavastaste geenide inaktivatsioonis;
• ebanormaalne uussoonestumine;
• DNA kahjustumine;
• immuunjärelevalvemehhanismide 'eksitamine';
• invasioon ümbritsevatesse kudedesse, metastaseerumine ja siirete moodustamine.

Vähirakkudel on täiesti uus genotüüp, mis aga võib ühe kasvajakolde piires samuti erineda, osad vähirakud ei ole liigispetsiifilised. Vähirakk on iseseisev ega sõltu ümbritsevatest keharakkudest, sünteesides ja eritades tsütokiine, elukohale vastavat tüüpi kasvufaktoreid ja ise neile reageerides, kasvades kas kiiresti või aeglaselt, endofüütselt või eksfüütselt ning liikudes teatavate mehhanismide abiga vere- ja lümfisoonte kaudu ühest elundist teise. Selleks kasutavad pahaloomulised kasvajarakud kasvusignaale mis kutsuvad esile neovaskularisatsiooni – veresoonte kontrollimatu tekke ja 'puhkemise' (ingl sprouting). Kapillaaride ja suuremate veresoonte uussoonestumist peetakse oluliseks teguriks osade kasvajate arengul vähktõveks. Neovaskularisatsiooni keskseks kasvufaktoriks peetakse siin vere- ja lümfisoonte endoteeli kasvu ja diferentseerumist reguleerivat kasvufatorit VEGF.

Teatud vähirakud toodavad ka immunoglobuliine.

Arvatakse, et vähirakul on palju sarnasusi tüvirakkudega ja vähirakud võivad hakata paljunema inimese kõigis kudedes.

Kopsuvähi rakud

Kopsuvähi klassifitseerimisel ja rühmitamisel ning fenotüübi määramisel soovitatakse kasutada mitte vähiraku vaid vähiraku tuuma suurust, kuna selles paikneb DNA.

Vähi kujunemisega seotud geenid

Vähi tekkele viivaid mutatsioone on tuvastatud paljudes geenides. Vähi kujunemisega seotud geenid liigitatakse kahte põhirühma: onkogeenid ja kasvajavastased geenid.

Paraneoplastilised sündroomid

Paraneoplastilisi sündroome kutsuvad esile vähirakkude eritatud signaalmolekulid või mediaatorained (hormoonid, peptiidid, tsütokiinid, immunoglobuliinid jt) ja lümfoid(-immuun)süsteemi üsna võimsad vastused neile.

Molekulid

Vähirakkude adenosiintrifosfaadi sisaldus on võrreldes normaalsete rakkude omaga suur.

Uuringud näitavad, et soolevähi rakud sünteesivad immunoregulatoorseid glükokortikoide, mis võivad inhibeerida immuunrakkude aktivatsiooni ja soodustada nende surma.

Uuringud inditseerivad, et rakukolesterool sünteesitakse kas rakus endas või tõmmatakse väljast rakku ja tarbitakse vähiraku poolt. Kolesterooli vastuvõttu vahendavad kõrgtihedusega lipoproteiinide püüdurretseptorid SR-BI (Scavenger receptor class B member 1) ja madaltihedusega lipoproteiinid LDLR. Normaalseks peetavates kudedes ekspresseeritakse SR-BI maksas ja steroidogeensetes kudedes, kus kolesterooli ringlus on vajalik steroidhormoonide sünteesiks. On tõendeid selle kohta, et SR-BI mängib rolli eesnäärme kartsinoomi välja kujunemisel.

Glutatioon

Kui kasvaja on välja kujunenud, siis võib glutatiooni kõrgenenud tase vähirakkudes kaitsta neid kemoteraapia ravimite eest.

Vähkkasvajas on glutatiooni metabolismil nii inhibeeriv kui patogeenseid protsesse edendav roll. Arvatakse, et glutatioonil on tähtis roll kartsinogeenide detoksifikatsioonil. Rakusisese glutatiooni kõrgenenud tase vähirakkudes suudab inhibeerida mitut tüüpi vähirakkudele suunatud kemoteraapiaagensite kahjulikku toimet.

Puriin

Puriini ja pürimidiini süntees on vähirakkudes ülesreguleeritud.

Tsütokiinid

Kasvaja kasvutegur beeta

Kasvaja kasvutegur beeta (TGFβ) on tsütokiini tüüp, mis mõjutab rakkude kasvu ja diferentseerumist.

Karolinska instituudi teadurite uuringud näitavad, et just see eritatav tsütokiin varustab vähiraku pinda valgete verelibledele omaste retseptoritega selliselt, et need pääseksid immuunjärelevalvele võimalikult märkamatult lümfisüsteemi.

Retseptorid

Eri tüüpi vähirakkudel on tuvastatud opioidiretseptorid. Nende retseptorite roll vähirakkude kasvul ja migratsioonil ei ole selge.

Onkoloogia

Pahaloomuliste kasvajarakkude diferentseerumise astme ja kliinilise kulu alusel jagatakse kasvajad healoomulisteks, piirpahaloomulisteks või pahaloomulisteks kasvajateks.

Kasvajarakkude moodustatud kasvajakollete eemaldamiseks võidakse kasutada ka operatiivset ravi, kuid kuna pahaloomulised kasvajad on ümbritsevate kudedega tihedalt seotud võib kasvaja eemaldamine võimatuks osutuda ja taasteket, milleks arvatakse üksiku infiltreerunud vähiraku olemasolust piisavat, ei saada välistada.

Mitmed kasvajarakkude populatsioonid võivad arendada välja resistentsuse nii hormoon-, keemia-, bioloogilise kui ka kiiritusravi suhtes.

Vähihaiguse geneetika

Vähkhaiguse geneetika ehk vähkkasvaja geneetika all peetakse silmas paljudel loomadel esineda võivate vähkkasvajate kui geneetiliste häirete ja/või genoomimuutuste tulemusel tekkinud uudismoodustiste geneetilisi aspekte.

Vähk on geneetiline või epigeneetiline ebakorrapära, mille korral on kaotatud raku kasvu normaalne kontroll. Selle peamiseks üldiseks põhjuseks on tugevasti häiritud rakkudevaheline kommunikatsioon. Ent vähi tekkepõhjustel on ka geneetiline komponent, mida vahel on peetud ka võrdlemisi oluliseks.

Viimaste aastate jooksul kirjeldati mitusada vähigeeni, mis osalevad põhilistes radades ja regulatoorsetes võrgustikkudes, kontrollides niimoodi raku saatust. Vähigeenide ja nende tähtsamate funktsioonide identifikatsioon rakkudes ja kudedes täiendas teadmisi tuumoritest ja nende kasvust. Vaatamata sellele, et seni tuntud vähigeenide loetelu võib suureneda tulevatel aastatel, jäävad vähi geneetika põhiprintsiibid nende geenide puhul ikka samaks.

Vähi geneetiline teooria

Inimorganismi koed koosnevad teadaolevalt 256 rakutüübist (millele lisanduvad neurotroopsed rakud, ca 100 liiki). Vähk võib välja areneda ükskõik millisest koest ja koosneda eri tüüpi rakkudest. See aga, mille all me mõistame tavaliselt vähki, on tegelikult laialdane haiguste spekter. Nendest haigustest suur osa viib surmani. Kõige tuntumad vähid täiskasvanud inimestel on epiteelirakkudest (moodustavad kehaõõnsusi ja näärmeid) tuletatud kartsinoomid. Sarkoomid arenevad mesenhümaalsetest kudedest. Melanoomid on arenenud ja paiknevad naharakkudes nimetusega melanotsüütid ja põhjustavad nahavähki, retinoblastoomid – silma võrkkesta rakkudest, neuroblastoomid ja gliiablastoomid arenevad vastavalt neuronites ja neurogliias jagunevatest rakkudest. Vedelad tuumorid ehk lümfoomid ja leukeemiad arenevad kudedes, mis annavad alguse lümfoidsetele ja vererakkudele. Kõikidele nendele haigustele vastab üks termin: vähk.

Uuringute tulemusena on kujunenud vähi geneetiline teooria. See seletab, kuidas nii pärilikud kui keskkonnamõjurid põhjustavad vähki muudatuste kaudu genoomis. See teooria on seotud geneetikal põhinevate strateegiatega vähi ennetamisel, tuvastamisel ja ravimisel.

Vähid on invasiivsed tuumorid

Neoplaasia on mis tahes ebanormaalne rakkude kasvuprotsess, kusjuures kasvaja on neoplasma, mis põhjustab haiguslikku seisundit. Tuumorid on haigused, mille korral geneetiliselt suguluses olevad rakud vohavad ebanormaalselt. Termin "vähk" hõlmab neid kasvajaid, mis tungivad normaalsete rakke ümbritsevate kudede sisse. Eristav tunnusjoon hea- ja pahaloomulise kasvaja vahel põhineb kasvaja sissetungival (invasiivsel) tegutsemisvõimel. Kui selline pahaloomuline kasvaja jõuab verre või lümfisõlmeni, võib vähk metastaaseeruda ja kasvada eemalolevates kudedes. Pahaloomuliste kasvajate võime lõhustada teisi kudesid ja seega levida organismis ongi see, mis teeb neid surmavateks.

Arvatakse, et tuumorid arenevad üksikust geneetiliselt muundatud rakust. Edaspidises rakkude jagunemise käigus areneb tuumor ja sellist protsessi tuntakse tuumorigeneesina. Kuna tuumorid kasvavad väikestest healoomulistest vigastustest pahaloomuliste ja seejärel metastaatiliste kasvajateni, siis rakud, mis osalevad selliste kasvajate arengus, muutuvad geneetiliselt ja seega omandavad uusi omadusi. Tuumorigeneesi aluseks ongi vähigeenide omandamine.

Vähk – epigeneetiline haigus

Paremini tuntud või teisisõnu klassikalised geneetilised haigused on tavaliselt monogeensed, see tähendab, et nad on põhjustatud ühe defektse geeni poolt. Sirprakuline aneemia on klassikalise geneetilise haiguse näide, mille pärandumise muster on lihtne ja võib olla ennustatav tavaliste Mendeli seaduste järgi. Nagu ka sirprakuline aneemia, võib vähk päranduda monogeense tunnusena.

Suurt osa inimpopulatsiooni mõjutavatest vähkidest ei saa ennustada Mendeli pakutud tavaliste pärandamisprintsiibide järgi. Geenid, mis põhjustavad vähki, ei pärandu tavapäraselt, vaid on pigem spontaanselt omandatud. Selles mõttes on vähk unikaalne geneetiliste haiguste seas. Geenid, mis kutsuvad esile klassikalisi geneetilisi haigusi, kanduvad ühest generatsioonist teise, kuid vähigeenid võivad olla omandatud mitmesuguste täiendavate teede kaudu (vaata epigeneetika).

Vähigeenide omandamine

Vähigeen võib olla defineeritud kui geen, mis suurendab vähki haigestumise riski või edendab vähi arengut.

Inimese organismis on kaks rakkudetüüpi: sugurakud on reproduktiivse süsteemi rakud, mis toodavad spermi meestel ja ootsüüte naistel; somaatilised rakud on kõik teised organismi rakud. Arvatakse, et vähigeenid, mis tekivad sugurakkudes, asuvad idutee rakkudes (germline cell). Indiviidid, kes on idutee vähigeenide pärijad, kannavad neid geene igas somaatilises- ja sugurakus. Neid nimetatakse kandjateks (carrier). Huvitav on see, et vähigeenid, mis asuvad somaatilistes rakkudes, ei pärandu järgnevatele põlvkondadele.

Tuumorid omandavad vähigeene samal ajal kui kasvavad. Mutatsioonid, mis eristavad vähigeene, võivad olla omandatud järgmiste teede kaudu:

• Pärandumine idutee kaudu

Sõltuvalt vähi tüübist võib neist 0,1–10% olla otseselt seotud pärilikkusega. Mõned tähtsad vähigeenid, mis esinevad vähi suhtes vastuvõtlikkes idutee rakkude perekondades, kutsuvad esile vähisündroome. Selliste alleelide pärandumine tugevdab suuresti võimalust, et indiviidis areneb vähk. Vähi arengu tõenäosus määrab selle alleeli penetrantsust. Mõnedel juhtumitel pärandatud alleeli penetrantsuse tõenäosus on nii suur, et määrataksekirurgiline ravi kasvaja eemaldamiseks. Teised idutee vähigeenid, millest suurem osa on siiani avastamata, arvatavasti aitavad vähi tekkele vähesel määral kaasa.

• Spontaanselt somaatilise mutatsioonina

Enamikul juhtudel vähigeenid, mis panevad aluse tuumorigeneesile, ekspresseeruvad spontaanse somaatilise mutatsiooni tõttu. Somaatiline mutatsioon on termin, mis kirjeldab spontaanset mutatsiooni omandamist tavalises rakus ja produkti, mis on selleks geneetiliseks muutuseks. Somaatilised rakud, mis omandavad vähigeenide mutatsioone, on vähiprekursoriteks.

Mõlemad idutee mutatsioonid ja somaatilised mutatsioonid muundavad normaalse geeni ja tekitavad selle geeni uue mutantse alleeli. Mitte kõik idutee kaudu omandatud geenid ei vii vähi tekkeni, nagu ka mitte kõik somaatilised mutatsioonid ei kutsu esile vähki.

• Viraalse infektsioonina

Kõige harvemini esinev vähigeeni omandamise võimalus. Enamus viirustest, mis aitavad vähile kaasa, ei kanna vähigeene, vaid muundavad keskkonda, milles need geenid levivad.

Geenid ja mutatsioonid

Geenide funktsiooni ja valkude struktuuri võivad mõjutada mutatsioonid eksonite piires. Kõige tuntum tee, mille kaudu mutatsioon on suuteline otseselt mõjutama geeni funktsiooni, on ühe või enama koodoni ja vastavat valku kodeeriva aminohappe järjestuse muutmine. Ka RNA splaissing võib olla mõjutatud. Korrektne RNA splaissing sõltub lühikese splaissingu doonori-, aktseptori ja harupunkti konsensuse (branch point) järjestuste olemasolust. Eksonite vahelejätmised või RNA splaissingu normirikkumine on ülal nimetatud splaissingu saitide piires toimuvate mutatsioonide tulemus. Peaaegu 10% inimeste geenide mutatsioone, mis vastutavad geneetiliste haiguste eest, põhjustavad ebanormaalset RNA splaissingut.

Mutatsioonid intronite piires tavaliselt ei ole eristatavaks funktsiooniliseks tagajärjeks, kuigi mõned ebaharilikud mutatsioonid intronites mõjutavad geenide funktsioone. Harvaesinevates juhtumites mutatsioonid intronites aktiveerivad nn. salajasi splaissingu saite (cryptic splice sites), seega tekitades uusi splaissingu saite, mis hiljem viivad ebanormaalse RNA splaissinguni. Teised intronite mutatsioonid muudavad splaissingu efektiivsust, kuid nendest mehhanismidest pole praegu palju teada. On tõestatud, et mutatsioonid promooteri elementides, transkriptsiooni initsiatsiooni saitides, initsiatsiooni koodonites, polüadenüleerimise saitides ja terminatsiooni koodonites samuti muudavad geenide funktsioone. Kõik need koos moodustavad vähem kui 2% mutatsioonidest, mis põhjustavad inimhaigusi, kaasa arvatud vähk.

Kõik mutatsioonid, mis teadlased on avastanud ja klassifitseerinud geneetilise haiguse tekitajatena, mõjutavad valke. Mittekodeerivate regioonide roll geneetilistes haigustes on aga jäänud paika panemata.

Vähirakud

Pahaloomulised kasvajad esinevad rohkem eakatel inimestel klonaalse evolutsiooni tulemusena mitme aastakümne jooksul. Kui adenoom jõuab 10 mm paksuni diameetrini ja seega on võimeline arenema pahaloomuliseks kasvajaks, võib ta sisaldada miljard rakku. Võib väita, et kasvavad vähirakud jagunevad kiiremini kui tüvirakud normaalses krüptipesas. Normaalses krüptis vahetuvad epiteelrakud iga 3–4 päeva pärast tüvirakkude vohamise tagajärjel. Sellise kiirusega normaalse krüpti epiteel vahetub igal aastal sadakond korda. Arvestades seda võib öelda, et tüvirakud, mis panevad aluse normaalsele käärsoole epiteelile, vohavad kiiremini ja rohkem kui käärsoolevähi kasvajarakud.

Mõned vähi fenotüübid võivad takistada kasvu. Paljude vähirakkude jagunemise protsess on raskendatud kromosomaalsete anomaaliate poolt. Nendel vähirakkudel on ebanormaalne arv kromosoome, mis on seotud rakutsüklis kromosoomide vale eraldumisega mitoosi käigus.

Vähigeenid – onkogeenid

Onkogeen on normaalse tsellulaarse geeni (protoonkogeen) muteerunud vorm, mis soodustab vähi arengut. Protoonkogeenid reguleerivad tavaliselt rakkude kasvu ja diferentseerumist. Mutatsioonid nendes geenides põhjustavad konversiooni onkogeenideks, mis negatiivselt mõjutavad rakke. Onkogeenid on unikaalsed vähigeenid, sest nende tekkimise mutatsioonid muudavad (aga ei elimineeri) valkude funktsioone, mida nad kodeerivad. Valgud, mida kodeerivad onkogeenid, näitavad tavaliselt biokeemiliste funktsioonide kõrgemat taset võrreldes mittemuteerunud protoonkogeeni valguproduktidega.

Suur osa protoonkogeene kodeerivad ensüüme. Nende ensüümide onkogeensed vormid omavad kõrgemat aktiivsuse taset selle poolest, et afiinsus substraadi suhtes on muutunud niisama või regulatsiooni kaotamise tõttu. Mutatsioone, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, nimetatakse aktiveerivateks mutatsioonideks.

Antionkogeenid

Tuumorsuppressorgeen ehk antionkogeen on geen, mis kaitseb organismi kasvajate eest. Mutatsioonid selles geenis võivad tekitada kontrollimatut rakkude jagunemist ja sellest koest, milles on toimunud mutatsioon, võib inimesel areneda pahaloomuline kasvaja.

Need geenid kontrollivad kudede stabiilsuse säilitamise protsesse, mis sisaldavad geneetilist puutumatust, rakutsükli progressiooni, diferentseerumist, rakkude omavahelisi interaktsioone ja apoptoosi reguleerimist. Tuumorsupressorgeenide mutatsiooniline inaktivatsioon põhjustab koe homöostaasi kaotust, tulemuseks on neoplaasia areng.

Mutatsioonid, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, on üksikud nukleotiidide asendused, amplifikatsioonid, geenide ühinemine ja teised kromosomaalsed ümberpaigutused, mis suurendavad protoonkogeenide kodeeritud valkude aktiivsust.

Tuumorsupressorgeenid võivad olla inaktiveeritud üksiku nukleotiidi asendustega, mis muudavad või üldse katkestavad tuumorsupressorgeeni kodeeritud valgu funktsiooni. Geenide amplifikatsioon ja kromosomaalsed translokatsioonid ei kuulu tavaliselt geenide inaktivatsiooni mehhanismide hulka.

Vähiteraapia

Uued ravimid, mida juhitakse konkreetsete sihtmärkideni, on osutunud mõnede levinud vähivormide ravis tõhusamaks kui varasem vähiteraapia, mis pole andnud häid tulemusi. Vähigeenide analüüsimine andis teadlastele uusi vihjeid ja võimalikke lahendusi niisuguste juhtumite käsitlemiseks, mille puhul varem on ravi ebaõnnestunud.