Geenitriiv

Geenitriiv ehk geneetiline triiv (inglise genetic drift, random genetic drift, allelic drift) on geeni alleelide (ja mittegeensete geneetiliste markerite alleelsete variantide) sageduse juhuslikud muutused populatsiooni järjestikustes põlvkondades juhuvaliku tõttu.

Geenitriivi tagajärjel võib väikestes populatsioonides kergesti väheneda geneetiline mitmekesisus

Järglase alleelide kombinatsioon on vanematelt juhuslikul moel pärandunud, mistõttu see, kas üks või teine isend jääb ellu ning saab järglasi, oleneb mingil määral juhusest. Mingi alleeli sagedus (alleelisagedus) populatsioonis on selle alleeli eksemplaride osatähtsus selle alleeli eksemplaride hulgas. Geneetilise triivi tagajärjel võib osa alleele (geenivariante) kaduda, nii et geneetiline mitmekesisus väheneb.

Geenitriivi mõju on seda suurem, mida väiksem on populatsioon. Teadlased vaidlevad ägedalt selle üle, kui suur roll võrreldes loodusliku valikuga on evolutsioonis neutraalsetel protsessidel, sealhulgas geenitriivil. Ronald Fisher oli seisukohal, et geenitriivi roll evolutsioonis on tagasihoidlik või olematu, ja see vaade jäi mitmeks aastakümneks valdavaks. Vaidlus läks uue hooga käima, kui 1968. aastal esitas Motoo Kimura oma molekulaarse evolutsiooni neutraalse teooria, mille väitel geneetiline muutus (mis ei pea tingimata avalduma fenotüübis) fikseerub populatsioonis enamasti just geenitriivi tagajärjel .

Analoogia värvipurkide

Maalril P₁ on auto pakiruumis 20 värvipurki, millest 10 sisaldavad punast ja 10 sinist värvi. Teine maaler (P₂, kes esindab järgmist põlvkonda) saabub esimese juurde 20 tühja värvipurgiga, et see need täidaks. Esimene maaler haarab ükshaaval kaasa täitmist ootavaid purke, täidab need juhuslikult valitud kanistrist ja viib need tagasi P₂-le. Nõnda jätkates on varsti kõik 20 purki täidetud. (Teeme eelduse, et purgist võib lõputult värvi võtta.)

P₂ võtab värvipurgid ja kohtub peatselt maalriga, kellel on nimeks P₃ ning kellel on jällegi 20 tühja purki. P₂ täidab need juhuslikult valitud purkidest. Varsti tuleb P₃-lt värvi küsima P₄ ja kõik kordub sama stsenaariumi alusel järjest uute maalritega. Lõpuks jõuab kätte olukord, kus ühel maalril olevad purgid on täidetud ainult ühe värviga.

On ilmne, et selline sündmus võib toimuda mis tahes põlvkonnas: näiteks P₁ võib juhuslikult purke täites iga kord punase värvi valida ja P₂-l puuduks pärast seda igasugune võimalus P₃-le sinist värvi anda. Pisut vähem ilmne on see, et säärase sündmuse toimumise tõenäosus on seda väiksem, mida suurem on täidetavate purkide arv (ehk populatsiooni suurus). 20 purgi puhul on P₁-l tõenäosus valida iga kord punane värv (1/2)²⁰ ehk umbes üks miljondik ja ka koos igakord sinise värvi valimise võimalusega on tõenäosus kõigest 1/524 288. Kui aga purke on juba 200, siis on iga kord punase värvi valiku tõenäosus umbes 1/1,6×10⁶⁰, mis on väiksem kui tõenäosus valida konkreetne aatom kõigi Päikese aatomite seast.

Suurem värvipurkide arv annab parema valimi: mida suurem on värvipurkide arv, seda tõenäolisem on, et järgmises põlvkonnas jääb punase ja sinise värvi purkide vahekord lähedaseks sellele, mis oli eelmises põlvkonnas. Geenitriivi mõju on suuremates populatsioonides väiksem: mingi alleeli sagedus (meie näites punaste värvipurkide arv) muutub suuremate populatsioonide puhul aeglasemalt. Väikestes populatsioonides võib see aga toimuda väga kiiresti. Geenitriivi tõttu on seega väikestel populatsioonidel kalduvus kiiremini geneetilist mitmekesisust kaotada ja suurematel populatsioonidel on tendents olla geneetiliselt mitmekesisem.

Siinses simulatsioonis toimub "sinise alleeli" fikseerumine viie põlvkonna jooksul. Simulatsiooni vaatamiseks klõpsa pildil

Tõenäosus ja alleelisagedus

Suurte arvude seadus tõenäosusteoorias ennustab, et suurtes populatsioonides on aja jooksul toimuvad muutused väikesed. Kui aga järglasi andvate isendite arv on väike, võivad alleelisagedused "valimivea" tõttu märgatavalt muutuda. Sellepärast peetakse geneetilist triivi oluliseks evolutsioonimehhanismiks just väikeste ja isoleeritud populatsioonide puhul.

Eelnevaga on seotud ka Wahlundi efekt: jagunenud alamstruktuuriga populatsioonides on rohkem homosügoote kui sama suures segapopulatsioonis.

Väikese populatsiooni kalduvust geenitriivi tagajärjel kergesti muutuda võib illustreerida ühe lihtsustatud näitega. Kujutame ette, et meil on suur bakterikoloonia, millesse kuuluvad bakterid on geneetiliselt peaaegu täiesti identsed – erinevusi on ainult ühes geenis. Seejuures kannavad pooled bakterid selle geeni alleeli A ja pooled bakterid alleeli B ehk alleelisagedus on mõlemal geenivariandil 50%. Oletame, et need on neutraalsed alleelid: bakteri võime ellu jääda ja paljuneda ei sõltu sellest, kumb alleel tal on.

Bakteritel lastakse pikka aega soodsates tingimustes elada ja paljuneda. Suure tõenäosusega alleelisagedused ajas eriti ei muutu ja säilivad mõlemal geenivariandil 50% juures. Kui aga elutingimused oluliselt halvenevad ja valdav osa bakteritest hukkub, siis võib geenitriiv hakata mõju avaldama.

Oletame, et järele on jäänud ainult neli bakterit. Nüüd on meil 16 võimalust, kuidas alleelid võivad olla bakterite vahel jagunenud. Võimalikud on järgmised kombinatsioonid:

(A-A-A-A), (B-A-A-A), (A-B-A-A), (B-B-A-A),
(A-A-B-A), (B-A-B-A), (A-B-B-A), (B-B-B-A),
(A-A-A-B), (B-A-A-B), (A-B-A-B), (B-B-A-B),
(A-A-B-B), (B-A-B-B), (A-B-B-B), (B-B-B-B).

Alleelide A ja B jaotuste tõenäosused on järgmised:

A	B	Kombinatsioonid	Tõenäosus
4	0	1	1/16
3	1	4	4/16
2	2	6	6/16
1	3	4	4/16
0	4	1	1/16

Iga võimaliku kombinatsiooni tõenäosus on:

${\displaystyle {\frac {1}{2}}\cdot {\frac {1}{2}}\cdot {\frac {1}{2}}\cdot {\frac {1}{2}}={\frac {1}{16}}}$

kus 1/2 (alleeli A või B esinemise tõenäosus) korrutatakse neljaga, sest ellujäänud baktereid on neli.

Nagu tabelist näha võib, on selliseid kombinatsioone, kus alleelide A ja B arv on võrdne, kokku 6. See tähendab, et alleelide omavahelise võrdse jaotumise tõenäosus (6/16) jääb oluliselt alla alternatiivsetele võimalustele (10/16).

Kõigi võimalike kombinatsioonide arvu saab väljendada binoomkordaja abil ja tuletada Pascali kolmnurgast. Iga esineda võiva kombinatsiooni arvu saab leida järgneva valemi abil:

${\displaystyle {N \choose k}(1/2)^{N}\!}$

kus N vastab bakterite arvule ja k märgib A (või B) alleelide hulka kombinatsioonis. Funktsioon '()' tähistab binoomkordajat ja seda võib väljendada kui "N valib k". Selle valemi kasutamine, et leida tõenäosus, kus neljal ellujäänud bakteril on kaks A ja kaks B alleeli, näeb välja järgmine:

${\displaystyle {4 \choose 2}\left({\frac {1}{2}}\right)^{4}=6\cdot {\frac {1}{16}}={\frac {6}{16}}}$

Geenitriiv leiab aset, kui populatsiooni alleelisagedused muutuvad juhuslike sündmuste tõttu. Eelnevas näites jäi suurest populatsioonist alles kõigest 4 ellujääjat ning sellist populatsioonisuuruse tugevat kahanemist nimetatakse pudelikaela efektiks. Kui algses bakterikoloonias oli A ja B alleeli kandjaid võrdselt, siis allesjäänute seas on võrdse jaotuse säilimise tõenäosus 6/16 ning geenitriivi toimumise tõenäosus 10/16.

Wrighti-Fisheri mudel

Võtame taas kasutusele geeni, millel on kaks alleeli: A ja B. Diploidses populatsioonis, mis koosneb N arvust individuaalidest on iga geeni kokku 2N. Ühel indiviidil võib olla kas kaks koopiat ühte ja sama alleeli või üks koopia ühte ja teine teist. Tähistame esimese alleeli sageduse tähega p ja teise alleeli sageduse tähega q.

Wrighti-Fisheri mudel eeldab, et põlvkonnad ei kattu. Näiteks üheaastastel taimedel on iga aasta uus põlvkond. Iga geenikoopia, mida annab uuest põlvkonnast leida, jõudis sinna juhuvaliku tõttu vanempõlvkonna samade geenide hulgast. Valem, mille järgi arvutada tõenäosust, et edasi kandub k koopiat alleeli, mille sagedus eelnevas põlvkonnas oli p, on

${\displaystyle {\frac {(2N)!}{k!(2N-k)!}}p^{k}q^{2N-k}}$

kus sümbol "!" tähistab faktoriaalset funktsiooni. Seda avaldist võib samuti formuleerida kasutades binoomkordajat:

${\displaystyle {2N \choose k}p^{k}q^{2N-k}}$

Morani mudel

Morani mudel eeldab põlvkondade ülekattumist. Igal sammul valitakse üks indiviid, kes sureb, ja üks indiviid, kes annab järglase. Nõnda võib iga sammuga valitud alleeli sagedus kasvada ühe võrra, langeda ühe võrra või jääda samaks. See tähendab, et ülemineku maatriks on tridiagonaalne – see tähendab, et matemaatiliste lahendite leidmine on Morani mudeli puhul lihtsam kui Wrighti-Fisheri mudeli puhul. Samas on arvutisimulatsioonides hõlpsam kasutada viimast kuna see vajab vähem samme lahendini jõudmiseks. Kui Morani mudelis kulub N sammu, et ühe põlvkonnaga valmis saada (N on siin efektiivne populatsioonisuurus), siis Wrighti-Fisheri mudelis piisab ühest sammust põlvkonna kohta.

Praktikas annavad Morani mudel ja Wrighti-Fisheri mudel kvalitatiivselt sarnaseid tulemusi, aga geneetiline triiv toimub Morani mudelis kaks korda kiiremini.

Valimiveale lisanduvad juhuslikud tegurid

Juhuslikud muudatused alleelide esinemissageduses võivad lisaks geenitriivi poolt põhjustatud valikuveale olla tingitud ka näiteks valikusurvest.

Üheks oluliseks alternatiivseks stohhastiliseks allikaks, võimalik et isegi olulisemaks kui geneetiline triiv, on aheldatuse tasakaalutus (linkage disequilibrium), mis võimaldab neutraalsetel või isegi kergelt kahjulikel alleelidel kasulike geenide lähedusse sattudes nendega "järgmistesse põlvkondadesse kaasa hääletada" (genetic hitchhiking). See tähendab, et tekkinud mutatsiooni levikut populatsioonis võib oluliselt mõjutada see, milliste geenide lähedusse see tekkis. Kuna lähestikku paiknevad geenid päranduvad enamasti edasi koos, ühes aheldusrühmas, siis võib ka neutraalne alleel kiirelt populatsioonis levida, kui selle geenivariandi kõrval on mõni olulist tunnust kodeeriv geen, mille variant on antud tingimustes isendile väga kasulik. Ehk kui toimub mingi kasuliku alleeli sageduse fikseerumine populatsioonis, siis viib ta endaga kaasa ka hulga neutraalseid lookusi.

Koospärandumine on seda tõenäolisem, mida lähemal geenid kromosoomis üksteisele asuvad ja sellest tulenevalt saab sellises olukorras kasutada erinevaid matemaatilisi mudeleid, mis aitavad ennustada alleelisageduste muutuseid ajas. Aheldatuse tõttu on geenid kaotanud osa oma sõltumatusest. Siin väljendub sõltumatus asjaolus, et järglaspõlvkonna alleelisagedus sõltub ainult vanemate alleelisagedusest ja mitte varasematest populatsioonidest: seda nimetatakse Markovi omaduseks.

Triiv ja fikseerumine

Hardy-Weinbergi mudeli järgi püsivad piisavalt suures ja vabalt ristuvas populatsioonis alleelisagedused muutumatutena ka põlvkondade vaheldudes, kui seda tasakaalu ei häiri migratsioon, mutatsioonid või valik.

Geenitriivi käigus ei omanda populatsioon uusi alleelivariante, kuigi juhuvalik võib tingida osade alleelide kaotsimineku. Kui populatsioon on piisavalt arvukas ning looduslik valik ja mittejuhuslik ristumine ei mõjuta geneetilist varieeruvust on populatsioon Hardy-Weinbergi tasakaalus. Kui genotüübisagedustest on alati võimalik arvutada alleelisagedused, siis vastupidine (ehk alleelisagedustest genotüübisageduse arvutamine) on võimalik vaid ennustusena, mis on täpne kui populatsioon on Hardy-Weinbergi tasakaalus. Seega saab nõnda tuvastada valiku või mittejuhusliku ristumise toimumist populatsioonis.

Kui alleel saavutab aja jooksul sageduse 1 (100%), siis on see fikseerunud. Kui aga alleel jõuab sagedusele 0 (0%), siis tähendab see, et mitte ükski populatsiooni liige seda alleeli enam ei kanna ning populatsiooni jaoks on see kadunud. Pärast alleeli fikseerumist ei saa sellele toimuda geenitriiv, kuni mutatsioon või geenivool ei too just lisaks mõnda uut geenivarianti. Seega saab geneetiline triiv toimida ainult geneetilist mitmekesisust vähendava tegurina.

Näide geneetilise triivi toimest

Fikseerumiseks või kadumiseks kuluv aeg

Kümme arvuti poolt genereeritud simulatsiooni juhusliku geneetilise triivi mõjust üksikule alleelile vaadelduna viiekümne põlvkonna vältel. Algne alleelisagedus on 0,5 ja vaadeldud on selle võimalikku muutumist kolme populatsioonisuuruse (20, 200 ja 2000) juures. Alleeli kadumine või fikseerumine (vastavalt siis sagedusele 0,0 või 1,0) toimub märgatavalt kiiremini väikestes populatsioonides

Eeldades, et geneetiline triiv on ainuke evolutsiooniline jõud, mis alleelile mõjub, siis näitab igal ajahetkel parasjagu populatsioonis esinev alleelisagedus sellesama alleeli fikseerumise tõenäosust. Näiteks kui alleeli A sagedus p on 75% ja alleeli B sagedus q on 25%, siis piiramatu aja olemasolul fikseerub alleel A tõenäosusega 75% ja alleel B tõenäosusega 25%.

Fikseerumiseks kuluv aeg, mida mõõdetakse põlvkondade arvuga, on hinnatav tõenäosusega ning see on võrdeline populatsioonisuurusega ehk fikseerumiseks kulub kõigi eelduste kohaselt väiksemas populatsioonis vähem aega. Tavalisel kasutatakse selliste võimaluste hindamisel efektiivset populatsioonisuurust (N_e), mis on tavaolukorras väiksem kui reaalne populatsioonisuurus. See võtab arvesse sääraseid faktoreid nagu inbriiding, eluperiood, millal populatsioonisuurus on väikseim, ja fakti, et osad neutraalsed geenid on aheldunud geenide külge, millele rakendub valik. Efektiivne populatsioonisuurus ei pruugi iga ühes populatsioonis esineva geeni jaoks ühesugune olla.

Üks valem, mida kasutatakse neutraalse alleeli fikseerumiseks kuluva aja ligikaudseks hindamiseks geenitriivi kaudu vastavalt Wrighti-Fisheri mudelile, on järgmine: ${\displaystyle {\bar {T}}_{fixed}={\frac {-4N_{e}(1-p)\ln(1-p)}{p}}}$

Selles märgib T põlvkondade arvu, N_e on efektiivne populatsioonisuurus ja p tähistab algset alleelisagedust. Lahend annab meile põlvkondade arvu, mis eelduste kohaselt kulub selleks, et toimuks mingi konkreetse alleeli fikseerumine (mille sagedus on p) populatsioonis suurusega (N_e).

Aega, mis hinnanguliselt peaks kuluma neutraalse alleeli kadumiseks populatsioonist geenitriivi tagajärjel, annab arvutada järgnevalt:

${\displaystyle {\bar {T}}_{lost}={\frac {-4N_{e}p}{1-p}}\ln p.}$

Neid arvutusi kasutatakse ka sel eesmärgil, et hinnata, mis mõju võib geenitriiv avaldada mutatsiooni käigus tekkinud uuele alleelile. Arvestades geneetilise triivi mõju neutraalsele alleelile suures populatsioonis (mille puhul võib eeldada, et kõik sai alguse ühest mutatsioonist ja seega on alleeli algne sagedus nõnda väike, et selle võib valemist välja arvata), siis võib valemit ka järgnevalt lihtsustada:

${\displaystyle {\bar {T}}_{fixed}=4N_{e}}$

Keskmine põlvkondade arv, mis kuluks neutraalse alleeli fikseerumiseks.

${\displaystyle {\bar {T}}_{lost}=2\left({\frac {N_{e}}{N}}\right)\ln(2N)}$

Keskmine põlvkondade arv, mis kuluks neutraalse alleeli kadumiseks.

Olukordades, kus N_e ja N on eelduste kohaselt võrdsed, on fikseerumiseks kuluva aja suhe kadumiseks kuluva ajaga järgnev:

${\displaystyle {\frac {2N}{\ln(2N)}}.}$

Geneetiline triiv vs. ja looduslik valik

Kuigi mõlemad protsessid mõjutavad evolutsiooni, toimib geenitriiv juhuslikult ja looduslik valik suunatult. Ehk sellel ajal kui valik veab populatsioone suurema kohasuse suunas ja võimaldab neil nõnda muutuvate keskkonnatingimustega paremini kaasas käia, juhindub triiv ainult matemaatilisest tõenäosusest. Selle tulemusena toimib triiv genotüübi sagedusele hoolimata fenotüübilistest mõjudest. Valik aga eelistab alleele, mis avaldavad positiivset mõju fenotüübile (suurendades seeläbi organismi võimet ellu jääda ja järglasi anda) ning pärsib kahjulike alleelide sagedust, kuid ignoreerib neutraalseid muudatusi genoomis.

Looduslikes populatsioonides ei toimi geneetiline triiv ja looduslik valik üksteisest isoleeritutena – mõlemad jõud on pidevas tegevuses ja mõjutavad üksteist. Siiski oleneb suuresti populatsioonisuurusest, kui palju saab populatsiooni mõjutada triiv ja kui palju valik. Geenitriivi roll suureneb oluliselt väikestes populatsioonides ja ületab valikut, kui selektsioonikoefitsient on väiksem kui 1 jagatuna efektiivse populatsioonisuurusega. Seepärast toimib triiv alleelisagedustele palju edukamalt just väikestes populatsioonides.

Kui alleelisagedus on äärmiselt madal, siis võib geenitriiv sellistele harvadele alleelidele looduslikust valikust palju suuremat toimet avaldada ja seda ka suurtes populatsioonides. Näiteks, kui kahjulikud mutatsioonid kaovad suurtes populatsioonides valiku tõttu kiirelt, siis vasttekkinud kasulikud mutatsioonid võivad geenitriivi toimel sama kergelt kaduma minna kui neutraalsed mutatsioonid, sest triiv neil vahet ei tee, ning valik ei pruugi jõuda nende hulka kasvatama hakata. Valik hakkab selliste uute mutatsioonide levikut jõulisemalt soodustama alles siis, kui nende hulk ületab teatava lävendi ning nad ei ole enam sellisel määral juhuse meelevallas.

Geneetilise triiviga seotud matemaatika oleneb suuresti efektiivsest populatsioonisuurusest, kuid ei ole päris kindel, kuidas see seostub tegelikku populatsiooni moodustavate indiviidide arvuga. Aheldatus loodusliku valiku all olevate geenidega võib neutraalsetele alleelidele vähendada efektiivset populatsioonisuurust. Mida suurem on homoloogilise rekombinatsiooni sagedus, seda nõrgemaks jääb aheldatuse mõju ning koos sellega ka efektiivse populatsioonisuuruse avaldatav efekt. See efekt on nähtav molekulaarses andmestikus korrelatsioonina rekombinatsioonisageduse ja geneetilise mitmekesisuse vahel ning negatiivse korrelatsioonina geenide tiheduse ja mittekodeerivate regioonide mitmekesisuse vahel (ehk mida pikema vahemaa tagant geenid genoomis paiknevad, seda suurem on nende vahele jäävate mittekodeerivate regioonide mitmekesisus). Juhusest sõltuv seos teiste geenidega, mis on valiku all, ei ole sama, mis valimiviga ning seetõttu nimetatakse seda aheldatuse tasakaalutuseks, et eristada viimast geneetilisest triivist.

Kontseptsiooni ajalugu

Geenitriivi kontseptsiooni tutvustas esmakordselt Sewall Wright, kes kuulus ühtlasi populatsioonigeneetika rajajate sekka. Ta kasutas esmakordselt sõna "triiv" (drift) 1929. aastal ilmunud artiklis "The evolution of dominance", kuigi sel ajal pidas ta selle all silmas veel suunatud protsesse (mitte juhuslikke, nagu geenitriiv tegelikkuses on) või siis loodusliku valiku protsesse. Veidi hiljem, kuid siiski veel samal aastal, kasutas Wright seda mõistet juba viitamaks täiesti juhuslikele protsessidele või valimivea tõttu tekkida võivatele muutustele. See sai tuntuks kui "Sewall-Wrighti efekt", kuigi Wrightile endale säärane nimi päris meeltmööda ei olnud – ta eelistas ise "juhuslikku triivi" (drifting at random). Tehnilise terminina, märkimaks stohhastilist protsessi, leidis "triiv" aga peatselt laialdast kasutust.

"Kohasuse maastik", kus nn mäetipud märgivad kõrgema kohasusega kombinatsioone populatsioonis

Sünteetilise evolutsiooniteooria algusajal, kui teadlased olid alles alustanud populatsioonigeneetika liitmist Charles Darwini loodusliku valiku teooriaga, keskendus Wright inbriidingu mõjule väikestes ja suhteliselt isoleeritud populatsioonides. Ta tutvustas kohasuse maastiku (adaptive landscape ehk fitness landscape) kontseptsiooni, mille puhul võivad ristumine ja geenitriiv väikestes populatsioonides neid kergelt kohasuse küngastelt (adaptive peaks) ära tõugata, võimaldades seetõttu looduslikul valikul neid uute kõrgema kohasusega geenikombinatsioonide suunas lükata (seda võib näitlikustada kõrvaloleva joonise abil, kus A tähistaks ühte lokaalset kohasuse maksimumi. Kui populatsioon kalduks antud maksimumilt piisavalt palju kõrvale, siis võib ta selle tulemusena liikuma hakata ka hoopis kõrgema kohasusega geenikombinatsioonide suunas (B).). Wright pidas väikeseid populatsioone looduslikule valikule enam meelepäraseks, kuna "inbriiding on nendes piisavalt intensiivne, loomaks geenitriivi kaudu uusi integreeruvaid süsteeme, aga samas mitte liiga intensiivne, et põhjustada juhuslike mitteadaptiivsete geenide fikseerumist."

Wrighti vaated geneetilise triivi rollile evolutsiooni kontekstis põhjustasid algusest peale vastuolusid. Üks kõige häälekam ja mõjukam kriitik oli seejuures tema kolleeg Ronald Fisher, kes nõustus küll sellega, et geenitriiv võis evolutsioonis mõningast rolli mängida, kuid tema arvates oli see osa üsna tagasihoidlik. Samas on Fisherit süüdistatud ka Wrighti vaadete mittemõistmises, kuna tema kriitika viitas justkui sellele, nagu Wright oleks valiku rolli evolutsioonis praktiliselt kõrvale jätnud. Fisheri jaoks oli evolutsioon kui pikk, stabiilne ja adaptiivne (ehk suurema kohasuse suunas liikuv) protsess, sest muul viisil ei saaks seletada lihtsate eluvormide järjest keerukamaks muutumist. Nõnda jätkusid arutelud gradualistide ja Wrighti mudeli pooldajate vahel, kellest viimased uskusid, et valik ja triiv omavad mõlemat olulist rolli evolutsiooniliste protsesside suunamisel.

1968. aastal puhus populatsioonigeneetik Motoo Kimura uuesti lõkkele arutelud geenitriivi rolli üle, kui ta käis välja oma molekulaarse evolutsiooni neutraalse teooria, mis väidab, et enamus genoomis toimuvatest muudatustest on tingitud geneetilisest triivist, mis rakendub neutraalsetele mutatsioonidele.

Geenitriivi rolli evolutsiooni mõjutava jõuna on kritiseerinud John H. Gillespie ja Will Provine, kes väidavad, et suurem mõju neutraalsete mutatsioonide levikule on hoopis valikul, mis veab tänu geenide aheldatusele soodsamate geenivariantidega kaasa nende külge aheldunud neutraalseid alleele.

Geneetiline kood

Geneetiline kood on kindel vastavus nukleiinhapete (RNA) koodonite ja valke moodustavate aminohapete vahel. Selle koodi kindlustab elus rakkude keemiliste juhiste süsteem, mis loob geneetilist infot kandva mRNA vahendusel proteiine. Valgusüntees geneetilise info alusel ehk translatsioon toimub ribosoomides. Geneetiline kood võimaldab DNA molekulidelt ümber kirjutatud geneetilise info tõlkida RNA molekulidele, mille järgi sünteesitakse valkude molekulid.

"Koodipäike"

Geneetiline kood on väga sarnane terves eluslooduses. See annab aluse oletada kogu praeguse elu monofüleetilist päritolu ja ühekordset tekkimist, kuigi rangelt võttes näitab geneetilise koodi universaalsus ainult universaalse geneetilise koodi enda monofüleetilist päritolu. Samas leidub geneetilisel koodil üle kümne variandi, mis on tõenäoliselt siiski hiljem evolutsiooni käigus tekkinud.

Geeniekspressioon

Organismi geneetiline info on talletatud kromosoomidesse, mis koosneb DNA molekulidest, mis omakorda jagunevad geenideks. Igas organismi rakus, selle tuumas sisaldub kogu organismi genoom. Geen on geneetilise info baasühik, mis kodeerib mingi kindla proteiini sünteesi. Kui geeni ekspresseeritakse, siis kopeeritakse geenist üheahelaline mRNA matriits, mis seejärel suundub rakutuumast ribosoomi, kus toimub geneetilise koodi alusel mRNAst tRNA ja mitmete ensüümide abil aminohappeahelate sünteesimine, mis hiljem pakitakse valguks.

Nagu iga teine nukleiinhapegi koosneb mRNA nukleotiididest, mida tihti kutsutakse ka alusteks. RNAs sisalduvad nukleotiidid on: adeniin (A), guaniin (G), tsütosiin (C) ja uratsiil (U). DNA ahelas vastab uratsiilile tümiin (T). Nukleotiidide kolmikuid e. triplette mRNAs nimetatakse koodoniteks, mis moodustavad geneetilise koodi põhialuse. Igale koodonile mRNAs vastab mingi konkreetne aminohape proteiiniahelas või juhis valgusünteesi alustamiseks või lõpetamiseks.

Ühtekokku on olemas 4³ = 64 erinevat koodonit. Kuna kodeeritavaid aminohappeid on ainult 20, siis on paljud koodonid "sünonüümsed", st ühele aminohappele võib vastata mitu erinevat koodonit. Milliseid koodoneid genoomis eelistatakse, sõltub aga konkreetsest organismist endast. Otsene seos on aga aminohappele vastavate koodonite hulga ja selle aminohappe esinemissageduse vahel valkudes.

Start- ja stoppkoodonid

Mõnele koodonile (UGA, UAA ja UAG) ei vasta ühtegi aminohapet, mistõttu neid mõnikord nimetatakse ka nonsensskoodoniteks. See nimetus ei ole aga päris õige, kuna nimetatud koodonid toimivad märgina valgusünteesi lõpetamiseks, umbes nagu punkt lause lõpus. Stoppkoodoneid e terminaatorkoodoneid tunnevad ära teatud ensüümid, nn. terminatsioonifaktorid, mis osalevad valgusünteesi lõpetamisel. Tegelikud nonsensskoodonid oleksid sellised, millele ei vasta ükski aminohape ega ka mingi muu tähendus. Koodon AUG on universaalses geneetilises koodis mitmetähenduslik – ta on nii metioniini sünteesi koodon kui ka start- ehk initsiaatorkoodon. Initsiaatorkoodon asub mRNA ahela eesotsas ja annab ühtlasi märku ribosoomis valgusünteesi alustamiseks, seega enamiku valguahelate esimeseks aminohappeks on metioniin. Kui koodon AUG asub mRNA ahelas ka pärast initsiaatorkoodonit, sünteesitakse sellelt aminohappeahelasse lihtsalt metioniin. Leidub ka alternatiivseid initsiaatorkoodoneid (näiteks UUG ja CUG), kuid neid kasutatakse valgusünteesi alustamiseks oluliselt harvemini.

Kooditabel

Järgmises tabelis on toodud mRNA koodonitele vastavate aminohapete nimetused ning nende rahvusvahelised kolme- ja ühetähelised lühendid. Tabelit loetakse vasakult paremale – vasakus püstlahtris on koodoni esimene nukleotiid, horisontaalses lahtris ülaservas keskmine ja paremas püstlahtris koodoni kolmas nukleotiid.

Siin tabelis on esitatud kõik 64 koodonit ja kodeeritavad aminohapped, mis vastavad igale koodonile.

		2. alus
		U	C	A	G
1. alus	U	UUU (Phe/F)fenüülalaniin UUC (Phe/F)fenüülalaniin UUA (Leu/L)leutsiin UUG (Leu/L)leutsiin, (start)	UCU (Ser/S)seriin UCC (Ser/S)seriin UCA (Ser/S)seriin UCG (Ser/S)seriin	UAU (Tyr/Y)türosiin UAC (Tyr/Y)türosiin UAA ooker (stopp) UAG merevaik (stopp)	UGU (Cys/C)tsüsteiin UGC (Cys/C)tsüsteiin UGA opaal (stopp) UGG (Trp/W)trüptofaan	U C A G
	C	CUU (Leu/L)leutsiin CUC (Leu/L)leutsiin CUA (Leu/L)leutsiin CUG (Leu/L)leutsiin, (start)	CCU (Pro/P)proliin CCC (Pro/P)proliin CCA (Pro/P)proliin CCG (Pro/P)proliin	CAU (His/H)histidiin CAC (His/H)histidiin CAA (Gln/Q)glutamiin CAG (Gln/Q)glutamiin	CGU (Arg/R)arginiin CGC (Arg/R)arginiin CGA (Arg/R)arginiin CGG (Arg/R)arginiin	U C A G
	A	AUU (Ile/I)isoleutsiin, (start)2 AUC (Ile/I)isoleutsiin AUA (Ile/I)isoleutsiin AUG (Met/M)metioniin, start1	ACU (Thr/T)treoniin ACC (Thr/T)treoniin ACA (Thr/T)treoniin ACG (Thr/T)treoniin	AAU (Asn/N)asparagiin AAC (Asn/N)asparagiin AAA (Lys/K)lüsiin AAG (Lys/K)lüsiin	AGU (Ser/S)seriin AGC (Ser/S)seriin AGA (Arg/R)arginiin AGG (Arg/R)arginiin	U C A G
	G	GUU (Val/V)valiin GUC (Val/V)valiin GUA (Val/V)valiin GUG (Val/V)valiin, (start)2	GCU (Ala/A)alaniin GCC (Ala/A)alaniin GCA (Ala/A)alaniin GCG (Ala/A)alaniin	GAU (Asp/D)aspargiinhape GAC (Asp/D)aspargiinhape GAA (Glu/E)glutamiinhape GAG (Glu/E)glutamiinhape	GGU (Gly/G)glütsiin GGC (Gly/G)glütsiin GGA (Gly/G)glütsiin GGG (Gly/G)glütsiin	U C A G

¹ AUG on üldine start- ehk initsiaatorkoodon, teised initsiaatorkoodonid on kasutusel oluliselt harvemini.
² AUU ja GUG on initsiaatorkoodonina kasutusel vaid prokarüootides.

Geneetilise koodi olemus

Koodi realiseerumine ja tähendus

Nagu mainitud, on geneetiline kood olemuselt süsteem, mille alusel seatakse vastavusse mRNA koodonid ja valguahelat moodustavad aminohapped. Koodonite paiknemine kooditabelis ei ole aga päris juhuslik – keemiliselt sarnased aminohapped paiknevad tabelis lähestikku. See tähendab, et juhuslikud vead koodi lugemisel (valgusünteesil) ei muuda sünteesitava valgu omadusi tõenäoliselt eriti suures ulatuses, kuna aminohape asendub sarnaste keemiliste omadustega aminohappega. See vähendab tunduvalt geneetilise koodi müratundlikkust.

Erinevatel koodoni positsioonidel on aminohappe määramisel erinev osakaal. Kõige olulisem on koodoni teine täht ehk keskmine positsioon. Tähtsuselt järgmine on koodoni esimene täht. Kõige väiksema tähtsusega on koodoni kolmas täht. Universaalses geneetilises koodis ei ole 8 aminohappe määramisel kolmas täht üldse oluline, ka ülejäänud aminohapete puhul on koodoni kolmas täht väikese tähtsusega. 20 kodeeritavast aminohappest on kolmas täht ühetähenduslik vaid kahe aminohappe – metioniini ja trüptofaani puhul. Koodoni kolmanda tähe mitmetähenduslikkust nimetatakse ka koodi kõdumiseks.

Geneetiline kood sõltub organismi tRNA molekulide ehitusest ning tRNAd ja aminohapet kokkusiduvatest ensüümidest. tRNA ahela keskel on nukleotiidide kolmik, mis paardub komplementaarsusprintsiibi alusel mRNA koodoniga, seetõttu nimetatakse vastavat tRNA nukleotiidide kolmikut antikoodoniks. Vastavalt geneetilisele koodile seotakse tRNA ühte otsa (nn aktseptor-õlga) tRNA antikoodonile (seega ka mRNA koodonile) vastav aminohape. Ribosoomis seondub aminohapet kandev tRNA molekul vastava mRNA koodoniga ning jätab endaga seotud aminohappe sünteesitavasse peptiidahelasse ja realiseerib seeläbi geneetilise koodi.

Kui toimuks muutus tRNAd sünteesivates geenides, siis muutuks seeläbi ka geneetiline kood ja ka kõik organismis sünteesitavad valgud.

Keerukam küsimus on aga see, miks geneetiline kood on täpselt selline nagu ta on (näiteks, kas koodonile CCU võiks proliini asemel vastata nt arginiin). Ühtset vastust sellele küsimusele hetkel veel pole. Seda on püütud seletada tRNA ja aminohappe seondumise iseärasustega – mingit konkreetset antikoodonit (või ka muud nukleotiidijärjestust mõnes teises kohas tRNA ahelas) sisaldavale tRNAle seondub mõni aminohape tänu molekulidevahelisele tõmbejõule suurema tõenäosusega kui mõnda teist antikoodonit sisaldavale tRNA molekulile, teisisõnu mõni antikoodon on kindla aminohappe suhtes suurema afiinsusega kui mõni teine antikoodon või on nendevaheline side stabiilsem ja seetõttu püsib piisavalt kaua, et jõuda ribosoomi. Sellest võiks järeldada seda, et ensüüm aminoatsüül-tRNA ligaas, mis tunneb ära tRNA ja seob selle külge vastava aminohappe liidabki kokku sellise aminohappe ja tRNA, mis omavahel keemiliselt kõige paremini seonduvad. Ometi puuduvad nende hüpoteeside kohta põhjapanevad teaduslikud tõendid ja vähemalt esialgu on küsimus geneetilise koodi tähendusest ja tekkimisest lahtine.

Geneetilise koodi päritolu ja tekkimine

Fakt, et geneetiline kood on vigade summutamisel optimaalne (sarnased aminohapped paiknevad tabelis lähestikku) on võetud aluseks arvamusele, et geneetiline kood on aeglaselt evolutsioneerunud. Teisisõnu tekkisid alguses juhuslikud seosed ja aja jooksul on kood optimeerunud. Teiseks seisukohaks oleks see, et geneetiline kood on "külmunud õnnetus", ehk see on kunagi juhuslikult tekkinud ja kui see kord tekkis, ei saanud see enam muutuda, kuna iga muutus koodis tooks kaasa muutuse kõigis valkudes, mis oleks aga organismile väljakannatamatu.

Geneetilise koodi päritolu on lahtine aga tõenäolisem on siiski universaalse geneetilise koodi väga pikaajaline evolutsioon, sest mõnedes organismides esineb universaalsest koodist väikeseid kõrvalekaldeid. Selge on igatahes see, et geneetiline kood on tekkinud elu väga varajases arengujärgus ühel ajal RNA-põhise valgusünteesi tekkimisega.

Alternatiivsed koodid

Universaalsest geneetilisest koodist leidub siiski ka mitmeid kõrvalekaldeid. Eriti sagedased on alternatiivsed koodid väikese genoomiga organismides või ka eraldiseisvat genoomi omavates organellides. Kõige väiksemad genoomid on eukarüootide mitokondritel ja seetõttu on nendes erinevused universaalsest koodist levinud. Genoomi suuruse ja koodi stabiilsuse vaheline seos tuleneb koodi "külmunud" olemusest – kui koodis ühe koodoni tähendus muutub (tRNA hakkab ära tundma uut koodonit), siis toob see kaasa muutuse kõikides valkudes, kus vastav aminohape esineb. Üheaegne muutus paljudes valkudes on aga organismile üldjuhul surmav. Väikeste genoomide puhul võib üks kindel koodon esineda vaid mõnes üksikus geenis ja üksikud aminohapete asendused ei pruugi omada väga suurt mõju organismi eluvõimele. Sellisel juhul võivad muutused koodis organismi järglastele edasi kanduda, mille tulemusena tekib mõnel liigil alternatiivne geneetiline kood. Siiski on ka väikeste genoomide puhul koodi muutumise kiirus väga aeglane, enamiku koodonite osas on kõik erinevad koodid samad.

Esineda võib ka mõne koodoni mitmetähenduslikkust. Näiteks transleeritakse mõnedel Candida perekonna pärmseentel universaalse koodi leutsiini koodonit CUG seriinina. Erakordne on aga see, et sama tRNA lülitab peptiidiahelasse mõnikord ka leutsiini, viimast küll väikese sagedusega. Seega ongi sellel seeneperekonnal leutsiini koodon CUG mitmetähenduslik.

On võimalik ka teatud alternatiivsete (standardsete kodeeritavate amnohapete seas mitteolevate) aminohapete esinemine. Näiteks on täheldatud, et bakteril Methanosarcina barkeri kodeerib stoppkoodon UAG valgusünteesi lõpetamise asemel hoopis aminohapet pürrolüsiin. Samuti on paljudel organismidel mitmetes valkudes leitud aminohappe selenotsüsteiini esinemist, mis on kodeeritud stoppkoodoni UGA poolt (seda mitte küll otseselt vaid kindla translatsiooni kontrolliva faktori olemasolul). Need avastused on andnud alust algatada teadlaste hulgas diskussioon uute aminohapete lisamiseks kodeeritavate aminohapete nimistusse.

Praeguseks on tuntud üle 20 erineva geneetilise koodi.

Epigenees

Epigenees on arenguprotsess, mille puhul uued omadused ilmuvad ilma muutusteta genoomis.

Epigenees on näiteks hulkrakse organismi areng munast, mille käigus üksteisele järgnevaid etappe läbides rakud diferentseeruvad kudedeks.

Vähihaiguse geneetika

Vähkhaiguse geneetika ehk vähkkasvaja geneetika all peetakse silmas paljudel loomadel esineda võivate vähkkasvajate kui geneetiliste häirete ja/või genoomimuutuste tulemusel tekkinud uudismoodustiste geneetilisi aspekte.

Vähk on geneetiline või epigeneetiline ebakorrapära, mille korral on kaotatud raku kasvu normaalne kontroll. Selle peamiseks üldiseks põhjuseks on tugevasti häiritud rakkudevaheline kommunikatsioon. Ent vähi tekkepõhjustel on ka geneetiline komponent, mida vahel on peetud ka võrdlemisi oluliseks.

Viimaste aastate jooksul kirjeldati mitusada vähigeeni, mis osalevad põhilistes radades ja regulatoorsetes võrgustikkudes, kontrollides niimoodi raku saatust. Vähigeenide ja nende tähtsamate funktsioonide identifikatsioon rakkudes ja kudedes täiendas teadmisi tuumoritest ja nende kasvust. Vaatamata sellele, et seni tuntud vähigeenide loetelu võib suureneda tulevatel aastatel, jäävad vähi geneetika põhiprintsiibid nende geenide puhul ikka samaks.

Vähi geneetiline teooria

Inimorganismi koed koosnevad teadaolevalt 256 rakutüübist (millele lisanduvad neurotroopsed rakud, ca 100 liiki). Vähk võib välja areneda ükskõik millisest koest ja koosneda eri tüüpi rakkudest. See aga, mille all me mõistame tavaliselt vähki, on tegelikult laialdane haiguste spekter. Nendest haigustest suur osa viib surmani. Kõige tuntumad vähid täiskasvanud inimestel on epiteelirakkudest (moodustavad kehaõõnsusi ja näärmeid) tuletatud kartsinoomid. Sarkoomid arenevad mesenhümaalsetest kudedest. Melanoomid on arenenud ja paiknevad naharakkudes nimetusega melanotsüütid ja põhjustavad nahavähki, retinoblastoomid – silma võrkkesta rakkudest, neuroblastoomid ja gliiablastoomid arenevad vastavalt neuronites ja neurogliias jagunevatest rakkudest. Vedelad tuumorid ehk lümfoomid ja leukeemiad arenevad kudedes, mis annavad alguse lümfoidsetele ja vererakkudele. Kõikidele nendele haigustele vastab üks termin: vähk.

Uuringute tulemusena on kujunenud vähi geneetiline teooria. See seletab, kuidas nii pärilikud kui keskkonnamõjurid põhjustavad vähki muudatuste kaudu genoomis. See teooria on seotud geneetikal põhinevate strateegiatega vähi ennetamisel, tuvastamisel ja ravimisel.

Vähid on invasiivsed tuumorid

Neoplaasia on mis tahes ebanormaalne rakkude kasvuprotsess, kusjuures kasvaja on neoplasma, mis põhjustab haiguslikku seisundit. Tuumorid on haigused, mille korral geneetiliselt suguluses olevad rakud vohavad ebanormaalselt. Termin "vähk" hõlmab neid kasvajaid, mis tungivad normaalsete rakke ümbritsevate kudede sisse. Eristav tunnusjoon hea- ja pahaloomulise kasvaja vahel põhineb kasvaja sissetungival (invasiivsel) tegutsemisvõimel. Kui selline pahaloomuline kasvaja jõuab verre või lümfisõlmeni, võib vähk metastaaseeruda ja kasvada eemalolevates kudedes. Pahaloomuliste kasvajate võime lõhustada teisi kudesid ja seega levida organismis ongi see, mis teeb neid surmavateks.

Arvatakse, et tuumorid arenevad üksikust geneetiliselt muundatud rakust. Edaspidises rakkude jagunemise käigus areneb tuumor ja sellist protsessi tuntakse tuumorigeneesina. Kuna tuumorid kasvavad väikestest healoomulistest vigastustest pahaloomuliste ja seejärel metastaatiliste kasvajateni, siis rakud, mis osalevad selliste kasvajate arengus, muutuvad geneetiliselt ja seega omandavad uusi omadusi. Tuumorigeneesi aluseks ongi vähigeenide omandamine.

Vähk – epigeneetiline haigus

Paremini tuntud või teisisõnu klassikalised geneetilised haigused on tavaliselt monogeensed, see tähendab, et nad on põhjustatud ühe defektse geeni poolt. Sirprakuline aneemia on klassikalise geneetilise haiguse näide, mille pärandumise muster on lihtne ja võib olla ennustatav tavaliste Mendeli seaduste järgi. Nagu ka sirprakuline aneemia, võib vähk päranduda monogeense tunnusena.

Suurt osa inimpopulatsiooni mõjutavatest vähkidest ei saa ennustada Mendeli pakutud tavaliste pärandamisprintsiibide järgi. Geenid, mis põhjustavad vähki, ei pärandu tavapäraselt, vaid on pigem spontaanselt omandatud. Selles mõttes on vähk unikaalne geneetiliste haiguste seas. Geenid, mis kutsuvad esile klassikalisi geneetilisi haigusi, kanduvad ühest generatsioonist teise, kuid vähigeenid võivad olla omandatud mitmesuguste täiendavate teede kaudu (vaata epigeneetika).

Vähigeenide omandamine

Vähigeen võib olla defineeritud kui geen, mis suurendab vähki haigestumise riski või edendab vähi arengut.

Inimese organismis on kaks rakkudetüüpi: sugurakud on reproduktiivse süsteemi rakud, mis toodavad spermi meestel ja ootsüüte naistel; somaatilised rakud on kõik teised organismi rakud. Arvatakse, et vähigeenid, mis tekivad sugurakkudes, asuvad idutee rakkudes (germline cell). Indiviidid, kes on idutee vähigeenide pärijad, kannavad neid geene igas somaatilises- ja sugurakus. Neid nimetatakse kandjateks (carrier). Huvitav on see, et vähigeenid, mis asuvad somaatilistes rakkudes, ei pärandu järgnevatele põlvkondadele.

Tuumorid omandavad vähigeene samal ajal kui kasvavad. Mutatsioonid, mis eristavad vähigeene, võivad olla omandatud järgmiste teede kaudu:

• Pärandumine idutee kaudu

Sõltuvalt vähi tüübist võib neist 0,1–10% olla otseselt seotud pärilikkusega. Mõned tähtsad vähigeenid, mis esinevad vähi suhtes vastuvõtlikkes idutee rakkude perekondades, kutsuvad esile vähisündroome. Selliste alleelide pärandumine tugevdab suuresti võimalust, et indiviidis areneb vähk. Vähi arengu tõenäosus määrab selle alleeli penetrantsust. Mõnedel juhtumitel pärandatud alleeli penetrantsuse tõenäosus on nii suur, et määrataksekirurgiline ravi kasvaja eemaldamiseks. Teised idutee vähigeenid, millest suurem osa on siiani avastamata, arvatavasti aitavad vähi tekkele vähesel määral kaasa.

• Spontaanselt somaatilise mutatsioonina

Enamikul juhtudel vähigeenid, mis panevad aluse tuumorigeneesile, ekspresseeruvad spontaanse somaatilise mutatsiooni tõttu. Somaatiline mutatsioon on termin, mis kirjeldab spontaanset mutatsiooni omandamist tavalises rakus ja produkti, mis on selleks geneetiliseks muutuseks. Somaatilised rakud, mis omandavad vähigeenide mutatsioone, on vähiprekursoriteks.

Mõlemad idutee mutatsioonid ja somaatilised mutatsioonid muundavad normaalse geeni ja tekitavad selle geeni uue mutantse alleeli. Mitte kõik idutee kaudu omandatud geenid ei vii vähi tekkeni, nagu ka mitte kõik somaatilised mutatsioonid ei kutsu esile vähki.

• Viraalse infektsioonina

Kõige harvemini esinev vähigeeni omandamise võimalus. Enamus viirustest, mis aitavad vähile kaasa, ei kanna vähigeene, vaid muundavad keskkonda, milles need geenid levivad.

Geenid ja mutatsioonid

Geenide funktsiooni ja valkude struktuuri võivad mõjutada mutatsioonid eksonite piires. Kõige tuntum tee, mille kaudu mutatsioon on suuteline otseselt mõjutama geeni funktsiooni, on ühe või enama koodoni ja vastavat valku kodeeriva aminohappe järjestuse muutmine. Ka RNA splaissing võib olla mõjutatud. Korrektne RNA splaissing sõltub lühikese splaissingu doonori-, aktseptori ja harupunkti konsensuse (branch point) järjestuste olemasolust. Eksonite vahelejätmised või RNA splaissingu normirikkumine on ülal nimetatud splaissingu saitide piires toimuvate mutatsioonide tulemus. Peaaegu 10% inimeste geenide mutatsioone, mis vastutavad geneetiliste haiguste eest, põhjustavad ebanormaalset RNA splaissingut.

Mutatsioonid intronite piires tavaliselt ei ole eristatavaks funktsiooniliseks tagajärjeks, kuigi mõned ebaharilikud mutatsioonid intronites mõjutavad geenide funktsioone. Harvaesinevates juhtumites mutatsioonid intronites aktiveerivad nn. salajasi splaissingu saite (cryptic splice sites), seega tekitades uusi splaissingu saite, mis hiljem viivad ebanormaalse RNA splaissinguni. Teised intronite mutatsioonid muudavad splaissingu efektiivsust, kuid nendest mehhanismidest pole praegu palju teada. On tõestatud, et mutatsioonid promooteri elementides, transkriptsiooni initsiatsiooni saitides, initsiatsiooni koodonites, polüadenüleerimise saitides ja terminatsiooni koodonites samuti muudavad geenide funktsioone. Kõik need koos moodustavad vähem kui 2% mutatsioonidest, mis põhjustavad inimhaigusi, kaasa arvatud vähk.

Kõik mutatsioonid, mis teadlased on avastanud ja klassifitseerinud geneetilise haiguse tekitajatena, mõjutavad valke. Mittekodeerivate regioonide roll geneetilistes haigustes on aga jäänud paika panemata.

Vähirakud

Pahaloomulised kasvajad esinevad rohkem eakatel inimestel klonaalse evolutsiooni tulemusena mitme aastakümne jooksul. Kui adenoom jõuab 10 mm paksuni diameetrini ja seega on võimeline arenema pahaloomuliseks kasvajaks, võib ta sisaldada miljard rakku. Võib väita, et kasvavad vähirakud jagunevad kiiremini kui tüvirakud normaalses krüptipesas. Normaalses krüptis vahetuvad epiteelrakud iga 3–4 päeva pärast tüvirakkude vohamise tagajärjel. Sellise kiirusega normaalse krüpti epiteel vahetub igal aastal sadakond korda. Arvestades seda võib öelda, et tüvirakud, mis panevad aluse normaalsele käärsoole epiteelile, vohavad kiiremini ja rohkem kui käärsoolevähi kasvajarakud.

Mõned vähi fenotüübid võivad takistada kasvu. Paljude vähirakkude jagunemise protsess on raskendatud kromosomaalsete anomaaliate poolt. Nendel vähirakkudel on ebanormaalne arv kromosoome, mis on seotud rakutsüklis kromosoomide vale eraldumisega mitoosi käigus.

Vähigeenid – onkogeenid

Onkogeen on normaalse tsellulaarse geeni (protoonkogeen) muteerunud vorm, mis soodustab vähi arengut. Protoonkogeenid reguleerivad tavaliselt rakkude kasvu ja diferentseerumist. Mutatsioonid nendes geenides põhjustavad konversiooni onkogeenideks, mis negatiivselt mõjutavad rakke. Onkogeenid on unikaalsed vähigeenid, sest nende tekkimise mutatsioonid muudavad (aga ei elimineeri) valkude funktsioone, mida nad kodeerivad. Valgud, mida kodeerivad onkogeenid, näitavad tavaliselt biokeemiliste funktsioonide kõrgemat taset võrreldes mittemuteerunud protoonkogeeni valguproduktidega.

Suur osa protoonkogeene kodeerivad ensüüme. Nende ensüümide onkogeensed vormid omavad kõrgemat aktiivsuse taset selle poolest, et afiinsus substraadi suhtes on muutunud niisama või regulatsiooni kaotamise tõttu. Mutatsioone, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, nimetatakse aktiveerivateks mutatsioonideks.

Antionkogeenid

Tuumorsuppressorgeen ehk antionkogeen on geen, mis kaitseb organismi kasvajate eest. Mutatsioonid selles geenis võivad tekitada kontrollimatut rakkude jagunemist ja sellest koest, milles on toimunud mutatsioon, võib inimesel areneda pahaloomuline kasvaja.

Need geenid kontrollivad kudede stabiilsuse säilitamise protsesse, mis sisaldavad geneetilist puutumatust, rakutsükli progressiooni, diferentseerumist, rakkude omavahelisi interaktsioone ja apoptoosi reguleerimist. Tuumorsupressorgeenide mutatsiooniline inaktivatsioon põhjustab koe homöostaasi kaotust, tulemuseks on neoplaasia areng.

Mutatsioonid, mis muundavad protoonkogeene onkogeenideks, on üksikud nukleotiidide asendused, amplifikatsioonid, geenide ühinemine ja teised kromosomaalsed ümberpaigutused, mis suurendavad protoonkogeenide kodeeritud valkude aktiivsust.

Tuumorsupressorgeenid võivad olla inaktiveeritud üksiku nukleotiidi asendustega, mis muudavad või üldse katkestavad tuumorsupressorgeeni kodeeritud valgu funktsiooni. Geenide amplifikatsioon ja kromosomaalsed translokatsioonid ei kuulu tavaliselt geenide inaktivatsiooni mehhanismide hulka.

Vähiteraapia

Uued ravimid, mida juhitakse konkreetsete sihtmärkideni, on osutunud mõnede levinud vähivormide ravis tõhusamaks kui varasem vähiteraapia, mis pole andnud häid tulemusi. Vähigeenide analüüsimine andis teadlastele uusi vihjeid ja võimalikke lahendusi niisuguste juhtumite käsitlemiseks, mille puhul varem on ravi ebaõnnestunud.