Neuraalharja rakud

Neuraalharja rakud on lühiajalised multipotentsed rakud, mis on pärit neuroektodermist neuraalplaadi piirilt ja on omased selgroogsetele. Neuraalhari ulatub loote peast sabaotsani, osaledes erinevate kudede ja organite arengus. Neuraalharja rakkudest saab alguse suurem osa perifeersest närvisüsteemist ja mitmed muud rakutüübid, nagu kardiovaskulaarsüsteemi silelihasrakud, naha pigmendirakud ja osa sidekoest.

Pärast gastrulatsiooni moodustuvad neuraalplaadi ja mitteneuraalse ektodermi piiril neuraalharja rakud. Neurulatsiooni ajal lähenevad neuraalvao ääred ehk neuraalharjad teineteisele ja moodustavad neuraaltoru. Siis teevad neuraaltoru kohal asuvad neuraalharja rakud läbi muutuse epiteelsest mesenhüümseks, delamineerudes neuroepiteelist ja migreerudes rostrokaudaalselt, diferentseerudes hiljem erinevateks rakutüüpideks.

Neuraalharja arengu häired põhjustavad neurokristopaatiaid, näiteks frontonasaaldüsplaasiat, Waardenburgi sündroomi, DiGeorge'i sündroomi, piebaldismi ja kaasasündinud südamedefekte.

Ajalugu

Neuraalharja kirjeldas esmakordselt Wilhelm His aastal 1868. Ta kasutas oma uurimiseks kanaembrüoid ja nimetas neuraalharja ganglioniharjaks, sest ta leidis, et see diferentseerub spinaalganglioniks. Tänu rakkude märgistamise tehnoloogia arengule said Weston ja Chibon 1960. aastal uuringutes märgistada rakutuuma radioaktiivsete isotoopidega, et jälgida rakkude migreerumist. Suurem edasiarendus oli Nicole Le Douarini vutitibu markeerimissüsteem aastal 1969. Tänu kimäärsetele loomadele, kellesse on viidud teise looma rakke, saavad teadlased eristada ühe looma neuraalharja rakke teise looma rakkudest, selline uurimismeetod on kasutusel praegugi.

Induktsioon

Et neuraalharja rakud migreeruksid ja areneksid vajalikeks rakkudeks, on kasutusel terve molekulaarne kaskaad. See geene reguleeriv süsteem hõlmab nelja komponenti.

Induktiivsed signaalid

Induktiivsed rakuvälised signaalmolekulid, mida sekreteeritakse külgnevast epidermisest ja mesodermist, nagu Wnt-d, BMP-d ja Fgf-id, eraldavad mitteneuraalse ektodermi (epidermise) neuraalse induktsiooni ajal neuraalplaadist.

Wnt-signaali osalemist neuraalharja induktsioonis on katseliselt tõestatud mitmete liikide puhul, kasutades eksperimente, mis seisnevad vastava funktsiooni sisse lülitamises ja kaotamises. Katsed näitavad, et slug-i (neuraalharjale omane geen) promootorpiirkonnas on koht, kuhu kinnituvad transkriptsioonifaktorid, mis osalevad Wnt-st sõltuvate sihtmärkgeenide aktivatsioonil. See viitab sellele, et Wnt-l on otsene roll neuraalharja diferentseerumises.

Arvatakse, et BMP roll neuraalharja moodustumisel on seotud neuraalplaadi induktsiooniga. BMP antagonistid, mis difuseeruvad ektodermist, moodustavad BMP aktiivsuse gradiendi. Neuraalhari areneb BMP mõõduka aktiivsusega alal, madala aktiivsusega aladel areneb neuraalplaat ja kõrge aktiivsusega aladel epidermis.

Fgf, mis pärineb paraksiaalsest mesodermist, võib olla üheks neuraalharja indutseerivaks signaaliks. On näidatud, et dominantsete-negatiivsete Fgf-retseptorite ekspressioon blokeerib neuraalharja induktsiooni, kui seda rekombineerida paraksiaalse mesodermiga. BMP, Wnt ja Fgf-i radade täpne mehhanism ei ole veel teada.

Neuraalplaadi ääre spetsifikaatorid

Signaalid, mis määratlevad neuraalplaadi ääre, tingivad hulga transkriptsioonifaktorite ekspresseerumise, mida nimetatakse neuraalplaadi ääre spetsifikaatoriteks. Nende seas on Zic-faktorid, Pax3/7, Dlx ja Msx1/2-, mis võivad vahendada Wnt, BMP ja Fgf-i mõju. Neid geene ekspresseeritakse neuraalplaadi ääre piirkonnas laialdaselt ja nad eelnevad tõelistele neuraalharjamarkeritele. Katsete

 tulemuste põhjal paigutatakse need transkriptsioonifaktorid arengu ajajoonel neuraalharja spetsifikaatoritest ettepoole. Näiteks kannuskonnadel on Msx1 vajalik, et ekspresseerida Slugi-, Snaili- ja FoxD3-nimelisi geene. Samuti on Pax3 vajalik FoxD3 ekspressiooniks hiireembrüotes.

Neuraalharja spetsifikaatorid

Neuraalplaadi ääre spetsifikaatoritele järgneb komplekt geene, kuhu kuuluvad Slug/Snail, FoxD3, Sox 10, Sox9, AP-2 ja c-Myc. Need geenid, niinimetatud neuraalharja spetsifikaatorid, aktiveeritakse arenevates neuraalharja rakkudes. Vähemalt kannuskonnadel on iga geen vajalik ja/või piisav teiste spetsifikaatorite ekspressiooniks, mis näitab laialdase ristregulatsiooni olemasolu.

 Lisaks rangelt reguleeritud neuraalharja spetsifikaatorite võrgustikule on veel kaks transkriptsioonifaktorit, Twist ja Id. Twisti (bHLH transkriptsioonifaktor) on tarvis neelukaare mesenhüümi diferentseerumiseks. Id on c-Myci märklauaks ja on tähtis neuraalharja tüvirakkude säilimiseks.

Neuraalharja efektorgeenid

Efektorgeenide ekspressioon tingib teatud neuraalharja rakkude omadused, nagu migreerumisvõime ja multipotentsuse. Kaks neuraalharja efektorit, Rho GTPaasid ja kadheriinid, osalevad delamineerimisel, mõjutades raku morfoloogiat ja adhesiivseid omadusi. Sox9 ja Sox10 reguleerivad neuraalharja diferentseerumist, aktiveerides paljusid rakutüübispetsiifilisi efektoreid, nagu Mitf, P0, Cx32, Tro ja cKit.

Rakkude alged

Neuraalharja rakud, mis pärinevad anterioorse-posterioorse telje eri kohtadest, arenevad erinevateks kudedeks. Neuraalhari jaguneb neljaks funktsionaalseks osaks: pea neuraalhari, kere neuraalhari, ristluupiirkonna neuraalhari ning kardiaalne neuraalhari.

Pea neuraalhari

Pea neuraalhari migreerub dorsolateraalselt, moodustades kraniofatsiaalse mesenhüümi, mis diferentseerub pea- ja näopiirkonna kõhredeks ja luudeks, kraniaalganglioniteks, gliiaks ja sidekoeks. Need rakud paiknevad ka neelutaskutes, moodustades seal tüümuse, keskkõrva luud ja hambaalgmete odontoblastid.

Kere neuraalhari

Kere neuraalharja rakud arenevad kahes suunas. Rakud, millest saavad pigmenti sünteesivad melanotsüüdid, migreeruvad dorsolateraalselt ektodermi ja jätkavad oma teed kõhu keskjooneni. Teine osa rakke migreerub ventrolateraalselt läbi sklerotoomide eesosa. Need neuraalharja rakud, mis jäävad sklerotoomidesse, moodustavad dorsaalsed spinaalganglionid, mis sisaldavad sensoorseid neuroneid. Rakud, mis liiguvad ventraalsemalt, moodustavad sümpaatilised ganglionid, neerupealiste säsi ja aorti ümbritsevad närvikogumikud.

Ristluupiirkonna neuraalhari

Ristluupiirkonna neuraalharja rakud arenevad enteerse ja parasümpaatilise närvisüsteemi ganglioniteks. Kui neuraalharja rakkude migratsioon sellesse piirkonda on häirunud, ei toimi soolte peristaltika.

Kardiaalne neuraalhari

Kardiaalse neuraalharja rakud võivad areneda melanotsüütideks, neelukaarte neuroniteks, kõhredeks ja sidekoeks. Lisaks moodustuvad sellest neuraalharja osast südamearterite lihas- ja sidekude ja kopsutüve sept ning see on seotud ka tüümuse ja kilpnäärme arenguga.

Neuraalharja derivaadid

Mesoektoderm: odontoblastid, hambapapill, kondrokraanium, hingetoru- ja kõrikõhred, dermatokraanium (membraansed luud), madalamatel selgroogsetel seljauim ja kilpkonna kõhukilp, lõpusearterite ja -veenide peritsüüdid ja silelihased, silma- ja mälumislihaste kõõlused, pea ja kaela näärmete sidekude ning koljuõõne, näo ja kaela rasvkude.

Endokriinrakud: kromafiinrakud neerupealiste säsis, kilpnäärme follikulaarrakud ja I/II-tüüpi gloomusrakud.

Perifeerne närvisüsteem: spinaalganglioni sensoorsed neuronid ja gliiarakud, Schwanni rakud, mõned Merkeli rakud, Rohon-Beardi rakud ja kraniaalnärvide ganglionid (VII ja osaliselt V, IX ja X).

Soolestik: enterokromafiinrakud.

Melanotsüüdid ja iirise pigmendirakud

Neuraalplaat

Neuraalplaat ehk medullaarplaat (lamina neuralis) on kesknärvisüsteemi alge keelikloomade, sealhulgas inimese embrüol. See moodustub ektodermist kordomesodermi mõjul (embrüonaalne induktsioon).

Neuraalplaadi moodustumise etapil koosneb embrüo kolmest rakukihist: ektodermist (millest moodustuvad nahk ja närvikude), mesodermist (tulevased lihased ja luud) ja entodermist (seedetrakt ja hingamisteed). Neuraalplaadi närvikoe eellasrakud on neuroepiteelirakud. Kui rakkudele mõjub BMP-4, siis nad arenevad nagu naha rakud; vastasel juhul nad arenevad närvirakkudeks.

Linea primitiva vastas ektodermikude pakseneb ja lameneb ning sellest saab neuraalplaat. Nodus primitivus '​e ees olevat piirkonda saab üldiselt nimetada neuraalplaadiks. Rakud hakkavad pikenema ja kitsenema, muutudes sambakujuliseks. Neuraalplaadi otsad, mida nimetatakse neuraalvoltideks, tõukavad plaadi otsad üles ja kokku, voltudes silindriliseks neuraaltoruks, mis on oluline peaaju ja seljaaju moodustumiseks. Kogu seda protsessi nimetatakse primaarseks neurulatsiooniks.

Neuraalplaadi arengus on olulised ka signaalvalgud, mis aitavad kaasa ka diferentseerumisele koes, millest areneb neuraalplaat. Nende valkude seas on luumorfogeensed valgud ja kadheriinid. Nende valkude ekspresseerumine on oluline neuraalplaadi voltumises ja neuraaltoru moodustumises.

Looteleht

Looteleht on loomade (välja arvatud käsnade) lootelise arengu karikloote ehk gastrula staadiumis moodustuv rakukiht.

Eristatakse kolme lootelehte: välimine (ektoderm), sisemine (endoderm või endoderm) ja keskmine (mesoderm).

Ektodermist moodustuvad närvisüsteem, silmad, nahk ja karvad; mesodermist veri, süda, kõik vereringega seotu, lihased ja luustik ning endodermist seedeelundkond, kopsud ja kõrvaosad.

Lootelehtede arvu järgi (kas 2 või 3) eristatakse diploplastseid ja triploblastseid loomi.

Neurulatsioon

Neurulatsioon on selgroogsete loomade 

embrüogeneesi varane staadium, mille käigus kujuneb neuraalplaat, mis volditakse neuraaltoruks. Neuraaltoru anterioorne (eesmine) osa kujuneb primaarse neurulatsiooni käigus ja posterioorne (tagumine) osa sekundaarse neurulatsiooni käigus. Lõplik neuraaltoru kujuneb nende kahe eraldi kujunenud osa ühinemise tulemusena.

Neurulatsioon toimub kõigil selgroogsetel sarnaselt.

Primaarne neurulatsioon

Primaarse neurulatsiooni käigus jaotuvad ektodermi rakud kolme eri osa vahel:

1. seespool paiknev neuraaltoru, millest moodustuvad peaaju ja seljaaju;
2. väljaspool paiknev naha epidermis;
3. neuraaltoru ja epidermise vahel paiknevad neuraalharja rakud. Neuraalharja rakud migreeruvad neurulatsiooni lõppjärgus uutesse asukohtadesse, kus nad panevad aluse perifeersetele neuronitele ja gliiale, naha pigmendi rakkudele ning mitmetele teistele kudedele.

Primaarsel neurulatsioonil eristatakse 3 etappi, mis ajaliselt omavahel kattuvad:

1. neuraalplaadi moodustamine;
2. voltimine neuraalvao moodustamiseks;
3. neuraalvao sulgemine neuraaltoruks.

Neuraalplaadi moodustumine

Neuraalplaat tekib ektodermist. Signaalid neurulatsiooni alustuseks tulevad ektodermi all paiknevalt mesodermilt. Need signaalid põhjustavad ektodermi rakkude pikenemise sambakujulisteks neuraalplaadi rakkudeks. Nende kuju muutumine eristab tulevase neuraalplaadi rakud ümbritsevatest rakkudest. Neuraalplaadi moodustumisse on kaasatud ligikaudu 50 protsenti ektodermist.

Neuraalplaadi kuju muutumine on seotud neuraalplaadi rakkude ja epidermise liikumisega. Epidermis avaldab külgedelt survet neuraalplaati moodustavale rakkude massile ja samaaegselt muutub neuraalplaat pikemaks eest-taha suunal. Kui kirjeldatud protsessid ei toimu korrektselt, siis ei pruugi hiljem aset leidev neuraaltoru sulgemine õnnestuda. Protsessid ei kulge normaalselt siis, kui on mutatsioonid geenides, mis kodeerivad protsessis osalevaid signaalmolekule.

Neuraalplaadi voltimine

Neuraalplaadi kesktelg seondub selle all oleva seljakeelikuga. Kesktelg moodustab liigendi, mis voltub ja moodustub neuraalvagu. Seljakeelik signaliseerib liigendi rakke muutuma lühemaks ja püramiidikujulisteks. Neuraalplaadi ja ülejäänud ektodermi seondumiskohas mõlemale poolele moodustuvad külgmised liigendikohad. Need on seondunud epidermaalse ektodermiga. Külgmisi liigendeid moodustavad rakud pikenevad ja muutuvad püramiidikujulisteks. Külgmiste liigendite rakkude kuju muutumine on seotud vastavalt mikrotuubulite ja 

mikrofilamentide pikenemise ja lühenemisega neis rakkudes. Mikrotuubulid osalevad rakkude pikkuse muutmises. Mikrofilamendid osalevad rakkude ühe otsa kokkutõmbamises, et need muutuksid püramiidikujulisteks.

Kana embrüo neuraalplaadi voltimises osaleb ka seda ümbritsev epidermaalne ektoderm. Epidermis liigub neuraalplaadi keskosa suunal, avaldades neuraalplaadi külgedele survet ja soodustades niimoodi neuraalplaadi voltimist.

Ümbritseva epidermise liikumine neuraalplaadi keskosa suunas ja viimase seondumine seljakeelikule võivad olla olulised selle jaoks, et neuraalplaat sopistuks just sissepoole embrüot ja mitte väljapoole. Eksperimentaalselt on näidatud, et kui eraldada embrüost neuraalplaadi osasid koos mesodermaalse seljakeelikuga, siis need neuraalplaadi tükid rulluvad seestpoolt väljapoole. Neuraalvallid tekivad epidermise poolt avaldatava surve ja neuraalplaadi voltumise tulemusena.

Neuraaltoru sulgemine

Neuraalvallid lähenevad teineteisele ja ühinevad loote kesktelje kohal. Mõne liigi puhul moodustub ühinemiskoha rakkudest neuraalhari, mille rakud liiguvad teistesse kohtadesse. Eri liikidel toimub migreerumine eri ajal. Lindude puhul migreeruvad neuraalharja rakud alles siis, kui neuraaltoru on selle koha pealt sulgunud. Imetajate puhul vahetavad peapoolsed neuraalharja rakud oma asukohta juba siis, kui neuraalvallid alles kerkivad. Seevastu sabapoolsed neuraalharja rakud migreeruvad alles siis, kui neuraaltoru on juba sulgunud.

Neuraaltoru ei sulgu täies pikkuses üheaegselt. See seaduspära kehtib just nende selgroogsete loomade puhul, kelle keha telge pikendatakse vahetult enne neurulatsiooni; see toimub niimoodi lindudel ja imetajatel. Amniootide puhul alustatakse pea piirkonnas neurulatsiooni varem kui saba piirkonnas. 24 tunni vanuses kana embrüos toimub peapoolses osas neurulatsioon, samal ajal sabapoolses osas toimub alles gastrulatsioon (neurulatsioonile eelnev embrüogeneesi staadium). Neuraaltoru peapoolset avatud otsa nimetatakse anterioorseks neuropooriks ja sabapoolset posterioorseks neuropooriks. Imetajate puhul alustatakse neuraaltoru sulgemist neuraalplaadi mitmes kohas korraga. Inimese puhul on kolm sulgemiskohta. Neuraaltoru eri kohtade sulgemata jäämisel tekivad erinevad neuraaltoru defektid. Inimese embrüo posterioorse neuropoori avatuks jäämine põhjustab defekti nimega spina bifida. Anterioorse neuropoori sulgemata jäämisel tekib surmaga lõppev defekt anentsefaalia. Viimase puhul jääb otsaju kontakti vesikestaga ja taandareneb. Neuraaltoru defekte esineb tuhande elussünni kohta üks juhtum.

Neuraaltoru moodustub algselt ektodermi kuuluva neuraalplaadi voltumisel kinniseks toruks. Kui toru on sulgunud, siis see eraldub ülejäänud ektodermist. Eraldumist võimaldab see, et neuraaltoru rakud hakkavad tootma senisest erinevat rakkude adhesiooni molekuli. Senimaani sünteesitud E-kaderiini ekspressioon peatatakse ja alustatakse N-kaderiini ja N-CAM'i sünteesi. Selle tulemusena neuraaltoru rakud ja epidermaalse ektodermi rakud ei seondu enam omavahel. On näidatud, et kui indutseerida epidermise rakud sünteesima N-kaderiini, siis neuraaltoru epidermisest ei eraldu ning seega ei saa sulguda.

Neuraaltoru sulgumise geneetilised ja keskkonnategurid

Inimese neuraaltoru sulgumist juhivad teatud geenid, näiteks Pax3, Sonic hedgehog ja openbrain, ning keskkonnategurid. Keskkonnateguritest on olulised kolesterooli ja foolhappe sisaldus toidus. Hinnanguliselt on üle 50 protsendi neuraaltoru defektide juhtudest võimalik ära hoida foolhapet sisaldava toidulisandi manustamisega rasedusajal. Foolhappe ülesanne neuraaltoru sulgumisel ei ole täpselt teada. Eksperimentaalselt on näidatud, et vahetult enne neuraaltoru sulgumist on hiire embrüo neuraaltoru ülespoole jäävate rakkude pinnal foolhappe retseptorid. Enamikul naistest, kelle lapsel esineb neuraaltoru defekt, on antikeha foolhappe retseptori vastu. Seevastu naistel, kelle lastel neuraaltoru defekte ei ole, esineb neid antikehi väiksema sagedusega. On näidatud, et foolhappe retseptori suhtes mutantsetel hiirtel esineb kõrge sagedusega neuraaltoru defekte. Defektide sagedus vähenes aga oluliselt, kui hiirtele manustati tiinuse ajal foolhappe toidulisandit. Foolhappe defitsiit tundub olevat ainuke tegur, mis põhjustab defektset neuraaltoru sulgumist. Madala elatustasemega naistel sünnib sagedamini neuraaltoru defektidega lapsi kui keskmise ja kõrgema elatustasemega naistel. Selline statistika kehtib vaatamata sellele, et vaesemad emad manustavad foolhappe toidulisandeid. On leitud, et teatud aastaaegadel sünnib sagedamini neuraaltoru defektidega lapsi. Sellise nähtuse põhjused pole kindlalt teada, aga üks võimalik põhjus võib olla saastatud viljad. Maisil parasiteeriv seenhallitus toodab fumonisiini, mis takistab paljude lipiidide ja valkude, sealhulgas ka foolhappe retseptori toimimist. Sellist seenhallitust on leitud piirkondadest, kus esineb neuraaltoru defekte suhteliselt kõrge sagedusega. Hiirte puhul on fumonisiini kahjulikku mõju võimalik vähendada foolhappe toidulisandite kasutamisega.

Neuraaltoru sulgemine hiire lootel

Neuraaltoru suletakse kolmest kohast:

 1) tagaaju ja kaela piirkonna piiril 8. embrüonaalsel päeval. Neuraaltoru sulgemine jätkub eesmise otsa suunas tulevase aju piirkonnas. Sulgemisprotsess jätkub ka tagumise otsa suunas tulevase seljaaju piirkonnas;

 2) eesaju ja keskaju piiril 9. embrüonaalsel päeval; 

3) eesaju eesmise otsa piirkonnas. Neuraaltoru sulgub lõplikult 10. embrüonaalsel päeval.

Neuraaltoru sulgemine inimese lootel

Neuraalplaadi voltimine algab 17–18 päeva pärast munaraku viljastamist. Neuraaltoru sulgemine toimub kahes kohas: 1) rombaju piirkonnas 2) neuraalplaadi eesmises otsas. Sulgemine toimub keskaju piirkonnas juhul, kui lootel on väärareng, mida nimetatakse anentsefaaliaks. Neuraaltoru eesmine osa suletakse lõplikult 25. embrüonaalsel päeval. Tagumine ots suletakse 26. ja 28. embrüonaalse päeva vahel, sellega lõpeb primaarne neurulatsioon.

Sekundaarne neurulatsioon

Sekundaarses neurulatsioonis volditakse neuraalplaat piklikuks tihkeks rakkude massiks. See eristub selle ümber hõredamalt asetsevatest rakkudest ja epidermisest, mis katab embrüot pealtpoolt. Pikliku rakkude massi sees tekitatakse vedelike sissetungiga väiksed kambrikesed piki kesktelge. Kambrikeste paisumisel need ühendatakse ühtseks õõnsuseks. Sekundaarset neurulatsiooni on uuritud oluliselt vähem kui primaarset neurulatsiooni.

Neuraaltoru

Neuraaltoru ehk närvitoru on keelikloomade, sealhulgas selgroogsete, sealhulgas inimese kesknärvisüsteemi embrüonaalne alge. See moodustub neurulatsiooni käigus neuraalplaadist.

Neuraaltoru tekkimine

Ristlõikes saab sellel varsti pärast moodustumist eristada kolme kihti, seestpoolt väljapoole:

1. ependüümikiht — pseudomitmekihiline kiht, mis sisaldab algelisi rakke;
2. mantlikiht  — sisaldab migreerivaid, vohavaid rakke, mis väljuvad ependüümikihist;
3. väline äärevöönd — kiht, kus moodustuvad närvikiud.

Neuraaltoru keskmes asetseb algvatsake.

Neuraaltoru areng toimub järgmise mehhanismi järgi: jagunevad ependüümirakud liiguvad mantlikihti, kus nad arenevad kas neuroblasti teed mööda — kinnituvad ja ajavad jätkeid, mis ulatuvad välisesse äärevööndisse, või glioblasti teed mööda — ei kinnitu ja muutuvad gliiarakkudeks.

Joonistus embrüonaalse loote iduketta ristlõigetest. Alt üles:
Neuraalplaadi võlvumine külgmiste neuraalvallide ja keskse neuraalvaoga (ülal)

Neuraalvagu voltub üle neuraalvoltide keskelt alates neuraaltoruks (näidatud staadium 8–10 somiidiga, enne 4. nädala lõppu inimesel).

Areng

 See tekib pärast gastrulatsiooni ektodermiks (välimine iduleht) nimetatavast rakukihist embrüo pinnal, mis asetseb seljakeeliku kohal ja mille mõjul siin moodustub pisut paksem neuroektoderm kui neuraalplaat. See võlvub külgmiselt neuraalvallidega üles ja nende vahel piklikuks neuraalvaoks sisse. See järel voltub neuraalvagu neuraalvoltidega torujaks moodustiseks. Selle protsessi käigus, mida nimetatakse primaarseks neurulatsiooniks, moodustub sisse vajudes neuraaltoru, mis eraldub ektodermist, mis pinnaektodermina kesknärvisüsteemi voltunud alge kohal uuesti sulgub. Kummalgi pool neuraaltoru moodustuvad endise neuraalplaadi äärepiirkonna rakkudest ajutiselt neuraalharjad, millest hiljem saavad melanotsüütide (pigmendirakkude) kõrval perifeerse närvisüsteemi mitmesugused osad.

Kunagise neuraalplaadi rakkudest moodustub niiviisi neuraaltoru, millest selgroogsetel arenevad seljaaju ja peaaju. Süstikkalalastel jääb selle põhikuju püsima ja sellest saab kesknärvisüsteem. Ka salpide vastsetel on neuraaltoru, kuid ontogeneesis see kaob.

Inimese embrüol tekib neuraaltoru arengu 19. ja 28. päeva vahel. Neuraaltoru sulgumine algab keskelt, hilisema rombaju piirkonnast. Selle arengufaasi lõpetab mõlema neuraaltoruava sulgumine: algul sulgub ees neuroporus anterior lamina terminalis '​ega (umbes 29. päeval), seejärel taga neuroporus posterior (umbes 30. päeval). Arenguhäired selles faasis võivad põhjustada neuraaltorudefekte, näiteks lülilõhestumust või anentsefaaliat.

Neuraaltoru valendikust saavad hiljem ajuvedeliku õõned: seljaaju-tsentraalkanal ja ajuvatsakesed koos keskaju-veejuhaga.

Neuraaltoru kihid

Ependüümikiht

Ependüümikihis saab välja tuua mitu funktsionaalset vööndit, mis aja jooksul lähevad tsüklitena üksteiseks üle.

Ektoderm

Ektoderm on embrüo varase arengu käigus moodustunud kolmest primaarsest lootelehest kõige välimine looteleht. Teisteks lootelehtedeks on mesoderm (keskmine kiht) ja endoderm (sisemine kiht).

Ektodermi diferentseerumise käigus moodustuvad teatud tüüpi epiteelkoed - näiteks naha välimine kiht ehk epidermis, aga ka närvisüsteem (seljaaju, perifeersed närvid ja aju). Ektodermist moodustuvad ka suu, päraku, ninasõõrmete,

 higinäärmete, juuste ja küünte pindmised kihid. Teised epiteliaalsed struktuurid moodustuvad endodermist.

Selgroogsete ektoderm koosneb neljast osast: välimine ektoderm, mida tuntakse ka pinnaektodermina, neuraalplaat, 

neuraalhari ja ektodermaalsed plakoodid. Neuraalplaat ja neuraalhari on tuntud neuroektodermina.

Blastula

Blastula on organismi ontogeneesis viljastatud munaraku (sügoodi) lõigustumisel tekkinud blastomeeride ehk lõigustusrakkude kobar; lootelise arengu üks staadiumeid.

Blastulatsioon. Legend: 1 – moorula; 2 – blastula

Blastulale eelneb moorula- ja järgneb gastrulastaadium. Moorula arengut blastulaks nimetatakse blastulatsiooniks.

Gastrulatsioon

Gastrulatsioon ehk lootelehtede moodustumine on protsess embrüonaalses arengus, mille tagajärjel moodustub karikloode ehk gastrula. Gastrulatsioonile eelneb lõigustumine ja järgneb organogenees.

Gastrulatsiooni alguseks on embrüo saavutanud blastula staadiumi. Gastrulatsioon hõlmab blastula rakkude liikumist ja ümberpaigutamist, mille tulemuseks on lootelehtede moodustumine ja kehatelgede väljakujunemine. Gastrulatsiooni käigus moodustuvateks lootelehtedeks on ektoderm ehk välisleht, entoderm ehk siseleht ja mesoderm ehk keskleht. Kõikidel lootelehtedel on embrüo edasises arengus oma kindel saatus. Rakkude ümberpaigutumisi gastrulatsiooni staadiumis nimetatakse morfogeneetilisteks liikumisteks.

Lootelehed

Gastrulatsiooni käigus moodustuvad kolm lootelehte – ektoderm, entoderm ja mesoderm. Ektoderm on embrüo välimine looteleht, millest arenevad aju, närvisüsteem ja naha epidermis. Entoderm on embrüo sisemine looteleht, millest arenevad söögitoru epiteel ning söögitoruga seotud organid, kaasa arvatud kopsud. Mesoderm asetseb ektodermi ja endodermi vahel ning sellest arenevad süda, neerud, sugunäärmed, luud, lihased, veri ja sidekoed.

Kehatelgede väljakujunemine

Gastrulatsiooni käigus kujunevad embrüol välja kolm põhilist kehatelge, milleks on anterioposterioorne telg, dorsaal-ventraalne telg ja parem-vasak telg. Anterioposterioorne telg kulgeb peast sabani. Nendel organismidel, kellel puudub pea või saba, vaadeldakse anterioposterioorse telje kulgu suust kuni seedetrakti lõpuni. Anterioposterioorse teljega risti paikneb dorsaal-ventraalne telg, mis kulgeb seljast kõhuni. Parem-vasak telg paikneb samuti anterioposterioorse teljega risti ning eristab vasaku ja parema kehapoole.

Morfogeneetiliste liikumiste põhitüübid

Invaginatsioon

Organismi gastrulatsioon hõlmab enamasti mitme morfogeneetilise liikumise täpselt koordineeritud kombinatsiooni, mis toimub samaaegselt kogu embrüos.

• Epiboolia ehk kattumine – üks rakkude kiht liigub teise rakkude kihi peale
• Invaginatsioon ehk sissesopistumine – rakkude kiht voldib end embrüo sisemusse
• Involutsioon ehk sisserullumine – rakud roomavad välimiste rakkude sisepinda mööda embrüo õõnsusesse
• Ingressioon ehk sisseastumine – individuaalsed rakud migreeruvad embrüosse ühekaupa
• Delaminatsioon ehk lõhastumine – üks rakkude kiht läheb pooleks, et moodustada kaks paralleelset rakkude kihti

Kahepaiksete gastrulatsioon

Kahepaiksete munaraku viljastumine toimub animaalsel poolusel ning oluline on spermi sisenemise asukoht, kuna see on aluseks kehatelgede moodustumisel. Teine oluline sündmus gastrulatsiooni toimumiseks on halli sirbi moodustumine, mis toimub tänu munaraku pindmise kihi roteerumisele sisemuse suhtes. Hall sirp on poolkuukujuline piirkond, mis moodustub spermi sisenemise vastaspoolel. Blastotsööli moodustumine animaalsel poolusel võimaldab rakkude migratsiooni gastrulatsiooni käigus. Lisaks sellele on gastrulatsiooniks oluline embrüo genoomi aktiveerimine. Gastrulatsioon algab marginaaltsoonist, kus rakud alustavad invaginatsiooni ehk sissesopistumist. Marginaaltsoon on ala, kus animaalne ja vegetatiivne poolus kohtuvad. Esmase sissesopistumise koha peale tekib blastopoori ülahuul. Neid rakke, mis alustasid invaginatsiooni, nimetatakse pudelrakkudeks, kuna nad omandavad selle protsessi käigus omapärase kuju. Pudelrakud on olulised arhenteroni ja blastopoori moodustamisel ning nende spetsiifiline kuju on vajalik gastrulatsiooni initsiatsiooniks. Pärast seda, kui blastopoori ülahuul on moodustunud, algab arhenteroni lae sisserullumine mööda blastopoori lae sisemist pinda. Sisserulluvad rakud on pärit marginaaltsoonist ning liiguvad blastotsööli lage mööda blastotsööli sisemusse, vedades enda järel ülejäänud arhenteroni. Moodustuv arhenteron paigutab blastotsööli ümber ja animaalse pooluse rakkude epiboolia katab vegetatiivse pooluse. Lõpuks tekivad blastopoori alahuul ja rebukork.

Hiire gastrulatsioon

Hiire blastotsüst. I – sisemine rakumass, T – trofektoderm

Diagramm näitab erinevate kudede päritolu inimese ja reesusmakaagi embrüos. Katkendjoon viitab ekstraembrüonaalse mesodermi võimalikule topeltpäriolule.

Hiire blastotsüsti implantatsioon toimub 4,5 embrüonaalset päeva pärast (E4,5) munaraku viljastumist. Implanteerunud blastotsüst on vesikulaarne struktuur, mis koosneb sisemisest rakkude massist ja teda ümbritsevast trofektodermist. Trofektodermist moodustuvad ekstraembrüonaalne ektoderm ja ektoplatsentaalkoonus. Sisemine rakumass muutub juba enne blastotsüsti implantatsiooni olemuselt mosaiikseks, sisaldades kahte tüüpi rakke. Ühed rakud ekspresseerivad transkriptsioonifaktorit Nanog ja teised rakud transkriptsioonifaktorit Gata6. Sellest sõltuvalt segregeeruvad sisemise rakumassi rakud pärast implantatsiooni kaheks rakkude populatsiooniks. Need rakud, mis sisaldavad Nanogi transkriptsioonifaktorit, moodustavad epiblasti, samal ajal kui need rakud, mis ekspresseerivad Gata6 transkriptsioonifaktorit, moodustavad primitiivse endodermi ehk hüpoblasti. Primitiivsest endodermist arenevad parietaalne ja vistseraalne endoderm. Parietaalne endoderm katab trofektodermi luumenipoolse sisemuse ning vistseraalne endoderm ääristab ekstraembrüonaalse ektodermi ja epiblasti välispinna. Viiendaks arengupäevaks pärast viljastumist koosneb embrüo proksimaalsest ekstraembrüonaalsest ektodermist, sisemise rakkude massi päritolu distaalsest epiblastist ja epiteliaalsest vistseraalsest endodermist ning on võtnud iseloomuliku munasilindrilise kuju. Järgneva poole päeva jooksul omandab epiblast epiteliaalse morfoloogia ning välja kujuneb proksimaal-distaalse kehatelje moodustumiseks oluline preamniootiline õõs. Lisaks sellele spetsialiseerub vistseraalne endoderm, moodustades embrüo distaalses osas distaalse vistseraalse endodermi. Edasise arengu käigus migreerub distaalsest vistseraalsest endodermist rakkude mass embrüo anterioorsesse piirkonda ning moodustab anterioorse vistseraalse endodermi. Anterioorse vistseraalse endodermi molekulaarsed mehhanismid toovad kaasa ürgjuti moodustumise, mis tähistab gastrulatsiooni algust. Koduhiirel moodustub ürgjutt 6,5 arengupäeva pärast munaraku viljastumist (E6,5). Ürgjutt tekib tänu epiblasti rakkude ingressioonile embrüo posterioor-proksimaalsel poolusel ning pikeneb kuni embrüo distaalse tipuni. Mesoderm moodustub tänu epiblasti ingresseerumisele läbi ürgjuti, millega kaasneb uue rakukihi tekkimine epiblasti ja vistseraalse endodermi vahele. Anterioorsest ürgjutist areneb anterioorne definitiivne endoderm. Gastrulatsiooni lõpuks on erinevate kudede prekursorid paigutunud embrüos õigetele positsioonidele ning embrüo on valmis organogeneesiks.

Gastrulatsiooni uurimise ajalugu

Gastrulatsioon on teadlasi huvitanud juba pikka aega. Andmeid amfiibide embrüote arengu uurimise kohta leidub juba 19. sajandist ning sõna “gastrula” pakuti välja 1872. aastal. 19. sajandil juurdles lootelehtede teooria ja rebukorgi olemuse üle ka eestlastele tuntud loodus- ja arstiteadlane Karl Ernst von Baer.

Blastomeer

Blastomeer ehk lõigustusrakk on lõigustumise käigus tekkiv rakk. Blastomeerid moodustavad kobarloote ehk moorula.

Kaheviljastamine

Kaheliviljastamine (inglise double fertilization) on kompleksne viljastamismehhanism, mis on omane katteseemnetaimedele. Kaheliviljastamise puhul emasgametofüüt ehk megagametofüüt ühineb kahe isasgameediga ehk spermiga ning tekivad sügoot ning seemne toitekude ehk endosperm.