Angelmani sündroom

Angelmani sündroom (lühendatult AS) on neurogeneetiline häire, mida iseloomustavad intellektuaalse ja füüsilise arengu mahajäämus, unehäired, krambid, järsud liigutused (eriti käte plaksutamine), sage naermine, naeratamine ja õnnelik meeleolu.

Angelmani sündroom
Klassifikatsioon ja välisallikad
RHK-10	QQ.93.5
RHK-9	759.89
OMIM	105830
DiseasesDB	712
MeSH	D017204

AS on klassikaline näide genoomsest imprintimisest, kuna seda põhjustab emalt päritud 15. kromosoomi osalisest inaktivatsioonist või deletsioonist, samas kui isapoolne koopia, kus võib olla funktsionaalne järjestus, on imprinditud ja seega vaigistatud. Sarnane on Praderi-Willi sündroom, mida põhjustavad isalt päritud geenide kadu ja emapoolne imprinting.

AS on nimetatud Inglismaalt pärit pediaatri Harry Angelmani järgi, kes kirjeldas 1965. aastal esimesena seda sündroomi.

Angelmani sündroomi vanem, alternatiivne termin on õnneliku nuku sündroom, mida peetakse halvustavaks ja häbimärgistavaks ning mis pole seetõttu enam aktsepteeritav. AS-iga inimesi on mõnikord nimetatud ka ingliteks (inglise keeles "angel") nii sündroomi nime kui ka selle häirega inimeste noorusliku ja õnneliku välimuse tõttu.

Ajalugu

"Poiss nukuga" või "Laps joonistusega", Giovanni Francesco Caroto

Dr. Harry Angelman, Inglismaal Warringtonis töötanud pediaater, kirjeldas 1965. aastal esmakordselt kolme sellise seisundiga last. Hiljem põhjendas Angelman oma publikatsiooni pealkirja "Nukulapsed" (originaalis "Puppet Children") sündroomi seostumisega ühe õlimaaliga, mida ta nägi Itaalias puhkusel olles.

„Meditsiini ajalugu on pungil huvitavaid lugusid haiguste avastamistest. Angelmani sündroomi saaga on üks nendest lugudest. Oli puhas juhus, et peaaegu kolmkümmend aastat tagasi (umbes 1964. aastal) võeti erinevatel aegadel minu lasteosakonda Inglismaal vastu kolm puudega last. Neil olid mitmesugused puuded ning kuigi esmapilgul näisid nad erinevate seisundite all kannatavat, tundsin ma, et nende haigustel oli ühine põhjus. Diagnoos oli puhtalt kliiniline, sest hoolimata tehnika arengust ei olnud ma võimeline teaduslikult tõestama, et neil kolmel lapsel on sama puue. Seda silmas pidades kõhklesin ma nendest meditsiiniajakirjadesse kirjutamast. Siiski, Itaalias puhkusel olles juhtusin ma nägema Veronas Castelvecchio muuseumis õlimaali nimega "Poiss nukuga". Poisi naerev nägu ja tõik, et mu patsientidel esines hüplikke liigutusi, andsid mulle idee kirjutada kolmest lapsest artikkel pealkirjaga "Nukulapsed". Niisugune nimi polnud kõigile vanematele meeltmööda, ent see abinõu ühendamaks kolme last ühte gruppi täitis oma eesmärki. Hiljem muudeti nimi Angelmani sündroomiks. See artikkel avaldati 1965. aastal ja pärast esialgset huvi jäi see 1980. aastate alguseni unustusse.“

– Charles Williams tsiteerimas Angelmani

Ameerika Ühendriikide juhtumeid hakati meditsiinikirjanduses mainima 1980. aastate algul.^[3][4] 1987. aastal täheldati esimest korda, et umbes poolel AS-iga lastest puudub väike osa 15. kromosoomist (kromosoomi 15q osaline kadumine).

Epidemioloogia

Kuigi Angelmani sündroomi levimus pole täpselt teada, saab selle kohta üht-teist oletada. Parim teadaolev andmestik pärineb 6–13-aastaste Rootsis ja Taanis elavate kooliealiste laste kohta tehtud uurimustest, kus AS-i uuriti kaheksa aasta jooksul sündinud 45 000 lapse seas. Rootsi uurimistöö leidis Angelmani sündroomi esinemissageduseks umbes 1/20 000 ja Taani uurimus näitas minimaalset AS-i sagedust umbes üks 10 000 sünni kohta.

Patofüsioloogia

15. kromosoom

Angelmani sündroomi põhjustab funktsionaalse emapoolse geneetilise materjali puudumine 15. kromosoomis, enamasti kromosoomi segmendi deletsiooni tõttu. Teised põhjused hõlmavad uniparentaalset disoomiat, translokatsiooni või üksiku geeni mutatsiooni selles piirkonnas. Terve inimene saab kaks 15. kromosoomi koopiat, ühe emalt ning teise isalt. Selles kromosoomipiirkonnas, mis on kriitiline Angelmani sündroomi puhul, ekspresseerivad ema ja isa poolt saadud geenid teatud valke väga erinevalt. See on tingitud suguliitelisest epigeneetilisest imprintingust; ekspressiooni biokeemiline mehhanism on sellel juhul DNA metüleerimine. Normaalses indiviidis avaldub emapoolne alleel ja isalt saadud alleel on vaigistatud. Kui emapoolne alleel on kadunud või muteerunud, siis on tulemuseks Angelmani sündroom. 15. kromosoomi teiste, maternaalselt imprinditud segmentide isapoolsete geenide kadumisel on tulemuseks Praderi-Willi sündroom. Metülatsioonitest, mis on mõeldud Angelmani sündroomi tuvastamiseks (defekt geenis UBE3A), põhineb tegelikult naabergeenil SNRPN, millel on metüleerimise vastandmuster. Angelmani sündroom võib tekkida ka üksiku geeni mutatsiooni tulemusel. See geen (UBE3A, osa ubikvitiinirajast) on olemas nii emapoolses kui isapooles kromosoomis, aga erineb metüleerimise (imprintingu) mustri poolest. Isapoolse UBE3A geeni vaigistamine ilmneb aju talitluses hipokampuses ja väikeajus, emapoolne alleel on enamasti aktiivne. Kõige sagedasem geneetiline defekt, mis viib Angelmani sündroomini, on ~4Mb suurune emapoolse alleeli deletsioon kromosomaalses regioonis 15q11-13, mis põhjustab UBE3A geeni ekspressiooni puudumise isa poolt imprinditud ajupiirkondades. UBE3A kodeerib ubikvitiini ligaasi E6-AP, mis on substraadi suhtes väga spetsiifiline, ja neli seni tuvastatud E6-AP substraati on heitnud veidi valgust võimalikele molekulaarsetele mehhanismidele, mis on aluseks inimestel esinevale Angelmani sündroomile.

Esialgsed uurimused hiirtel, kellel emapoolne UBE3A geen ei avaldu, on viidanud tõsistele kahjustustele mälu moodustumisel hipokampuses. Kõige enam esineb puudusi õppimismehhanismis, mis hõlmab hipokampusest sõltuvat kontekstilise hirmu avaldumist. Pikaajalise sünaptilise plastilisuse säilitamiseks in vitro on hiirtel hipokampuses CA1 piirkonnas katkendlik Ube3a^-/-. Need tulemused tagavad seose hipokampuse sünaptilise plastilisuse (in vitro), hipokampusest sõltuva mälu (in vivo) moodustumisel ja Angelmani sündroomiga seotud molekulaarse patoloogia vahel.

Kliinilised tunnused

Järgminev nimekiri loetleb Angelmani sündroomi tunnuseid ja nende suhtelist esinemissagedust haigestunud indiviididel.

Alati esinevad (100%)

• arenguline mahajäämus;
• kõnehäired, sõnakasutus minimaalne või puudub; mitteverbaalne suhtlusoskus parem verbaalsest;
• liikumis- või tasakaaluhäired, tavaliselt ataksia (lihaste vähene koordineeritus) kõndimisel ja/või värisevad jäsemete liigutused;
• iseloomulik käitumine: sage naermine ja naeratamine, ilmne õnnelik meeleolu, kergesti erutuv iseloom, käte plaksutamine, hüperaktiivsus, vähene keskendumisvõime.

Sagedased (üle 80%) sümptomid on

• hilinenud, ebaproportsionaalne pea ümbermõõdu kasv, tavaliselt kujuneb teiseks eluaastaks mikrotsefaalia ehk pisipeasus (absoluutne või suhteline);
• krambid, mis tavaliselt avalduvad enne kolmandat eluaastat.

Seotud (20–80%)

• kõõrdsilmsus;
• alapigmenteeritud nahk ja silmad;
• imemis- ja neelamishäired;
• hüperaktiivsed kõõlusrefleksid;
• söömisprobleemid imikueas;
• üles tõstetud, painutatud käed kõndides;
• silmapaistev alalõug;
• suurenenud kuumatundlikkus;
• suur suu, laiad hambavahed;
• unehäired;
• intensiivne süljevool, suust väljaulatuv keel;
• kiindumus vee suhtes;
• liigne närimine ja huulte liigutamine;
• lame kukal;
• siledad peopesad.

Neurofüsioloogia

Üheks iseloomulikumaks Angelmani sündroomi tunnuseks on sündroomi patognomooonilised neurofüsioloogilised leiud. Angelmani sündroomi korral on elektroentsefalogramm (EEG) tavaliselt ebanormaalne. Patsientidel on epileptiliste krampide vaheperioodil täheldatud kolme liiki mustreid.Kõige sagedasem on väga laia amplituudiga (2–3 Hz) rütm, mis on kõige silmapaistvam prefrontaalses lülituses. Esinemissageduselt järgmine on kõrge pingega sümmeetriline rütm (4–6 Hz). Kolmas muster, mis moodustub 3–6 Hz piires, on rõhutatud jõnksude ja teravate piikidega ning esineb kuklapoolses lülituses. Naeruhoogude seosetus EEG-ga välistab selle tunnuse kui gelastilise fenomeni.

Diagnoos

Angelmani sündroomi diagnoos põhineb järgmistel tunnustel:

• motoorika arengu mahajäämus ja hiljem üldise arengu ning eriti kõne arengu mahajäämus;
• ebaharilikud liigutused, sealhulgas kerged treemorid, hüplikud jäsemete liigutused, käte plaksutamine ja kange harkisjalgne kõnnak;
• iseloomulikud näojooned (mitte kõigil juhtudel);
• epilepsia ja ebanormaalse EEG mustri esinemine;
• õnnelik olek ja sage naer;
• deletsioon või inaktivatsioon 15. kromosoomis, mis tuvastatakse komparatiivse genoomi hübridisatsiooni raja (aCGH) või BACs-on-Beadsi meetodil.

Algselt püstitati diagnoosimiskriteeriumid 1995. aastal koostöös USA Angelmani sündroomi fondiga. Kriteeriume korrigeeriti 2005. aastal.

Ravi ja hooldamine

Angelmani sündroomile puudub ravi. Epilepsiat saab kontrolli all hoida, kasutades ühte või mitut krambivastast ravimit. Ravimite doosi ja liiki on raske määrata, kuna AS on tavaliselt seotud erinevat tüüpi krambihoogudega, mitte ühe kindla tüübiga nagu epilepsia korral. Sageli kasutatakse melatoniini, mis soodustab uinumist. Paljud Angelmani sündroomi põdevad isikud magavad maksimaalselt viis tundi korraga. Sageli kasutatakse ka leebeid lahtisteid, et soodustada regulaarset soolestiku tööd. Oluline on ka varajane füsioteraapiline sekkumine

 liigeste liikuvuse parandamiseks ja jäigastumise vältimiseks.

Selle sündroomiga inimesed on tavaliselt õnnelikud ja rahulolevad, neile meeldib suhelda ja mängida. Inimesed, kellel on AS, on väga huvitatud lähedasest kontaktist. Suhtlemine võib esialgu olla keeruline, aga lapse arenedes ja iseloomu kujunedes on ta võimeline end paremini väljendama. AS-iga inimestel areneb sageli välja mitteverbaalse suhtluse oskus, kompenseerimaks puudulikku kõnet. Arvatakse, et nende võime suhtlusest aru saada on tunduvalt parem kui nende võime ise vestluses osaleda. Enamik AS-iga inimesi ei omanda rohkem kui 5–10 sõna, kui sedagi.

Nii krambid kui ka ülemäärane naer on haiguse tagajärjed, mis on varajase diagnoosi peamiseks takistuseks.

Prognoos

Sümptomite raskusastmed varieeruvad Angelmani sündroomiga inimestel märkimisväärselt. Kergema raskusastme korral suudavad nad omandada kõne- ja keerulisemaid enesehooldeoskuseid. Sügavama häire korral võivad ka kõndimine ja lihtsa viipekeele kasutamine osutuda saavutamatuks. Arvatakse, et varajane ja pidev osalemine füüsilises, suhtlus- või kõneteraapias ja peenmotoorika kontrollimise oskuste arendamine parandavad märgatavalt prognoosi taju ja suhtlemise osas. Täpset geneetilist mehhanismi, mis sündroomi põhjustab, arvatakse korreleeruvat patsiendi prognoosi raskusega. Näiteks arvatakse, et mutatsioon UBE3A geenis on seotud häire kõige madalama raskusastmega, samas kui suuremat deletsiooni 15. kromosoomis seostatakse sügavama puudega.

Angelmani sündroomi kliinilised tunnused muutuvad vanusega. Täiskasvanuikka jõudes hüperaktiivsus ja kehv uni paranevad. Krampide esinemisesagedus väheneb, tihti need lakkavad ja EEG erisused on vähem ilmsed. Ravimid on krampide esinemise korral soovituslikud. Tihti jääb tähelepanuta unepuuduse mõju krampide sagedusele ja raskusele. Ravimid võivad parandada prognoosi nii krampide kui ka unehäirete osas. On arvatud, et krampide sagedus ja raskusaste suurenevad ajutiselt puberteediealistel Angelmani sündroomiga tüdrukutel, aga see mõju ei näi olevat pikaajaline.

Iseloomulikud näojooned säilivad, kusjuures paljud AS-iga täiskasvanud näevad oma ea kohta nooremad välja.

Puberteet ja menstruatsioon algavad normaalses eas. Seksuaalne areng näib olevat häireteta, mida tõestab juhtum, kus Angelmani sündroomiga naine kandis Angelmani sündroomiga last.

Enamus AS-iga patsiendid saavutavad kontrolli põiepidamatuse üle päevasel ajal, mõned ka öösel. Angelmani sündroom pole degeneratiivne sündroom. Paljud AS-iga inimesed suudavad hooldaja abiga arendada oma toimetulekuoskusi. Riietumisoskus varieerub ja tavaliselt piirneb nööpideta või lukkudeta riidesesemetega. Enamik täiskasvanuid on võimelised sööma lusika või noa ja kahvliga ning suudavad osaleda lihtsates majapidamistöödes. Üldine tervis on küllaltki hea ja oodatav eluiga keskmise lähedane. Sagedased probleemid on kalduvus rasvumisele (naistel rohkem) ja süvenev skolioos, juhul kui see on algselt olemas. Inimlembene iseloom, mis on lapse puhul positiivne aspekt, võib püsida täiskasvanueas ja tekitada sotsiaalseid probleeme, aga see pole ületamatu.

Näiteid elust

Näitleja Colin Farrellil ja kirjanik Ian Ranklinil on Angelmani sündroomiga pojad.

Rathke tasku

Rathke taskuks ehk ajuripatsitaskuks ehk Rathke kotiks (ladina keeles saccus hypophysalis) nimetatakse osade kesknärvisüsteemiga loomade 

loote (loodete) suuõõne lae süvendit. Ajuripatsitaskust areneb embrüonaalses arengujärgus ajuripatsi eessagar.

Enamikul loomadel formeerub Rathke tasku ajuripatsiks, kuid osadel loomadel säilib Rathke lõhe.

Patoloogia

Rathke tasku tsüst tekib embrüonaalse Rathke lõhe jäänustest ja on harilikult healoomuline tsüst.

Nimi

• Ajuripatsitasku on nimetatud Martin Heinrich Rathke (25. august 1793 – 15. september 1860) auks.

Megavitamiiniteraapia

Megavitamiiniteraapia (ingl k megavitamin therapy), ka megadoosides vitamiiniteraapia (ingl k high-dose vitamin therapy) või ortomolekulaarne teraapia (ingl k orthomolecular therapy) korral manustab vastava väljaõppe saanud meditsiinipersonal patsiendile megadoosides vitamiinipreparaate, et säilitada patsiendi hea tervis ning vältida ja/või ravida haiguslikke seisundeid.

Megavitamiiniteraapiat kasutatakse nii tõenduspõhises kui alternatiivmeditsiinis.

Standarddoos

 Soovitatav päevane toitainete hulk ehk RDA (ingl k recommended daily allowance) on USA teaduste akadeemia teadlaste koostatud statistiliste standardnäitajate ja tabelitega raportid vitamiinide ja teiste toitainete päevase vajaduse näitlikustamiseks. Need on koostatud peamiselt USA ja Kanada elanikele.

Megadoos

Megavitamiiniteraapia korral manustatakse patsiendile vitamiinipreparaate kümneid kuni sadu kordi suuremas koguses, kui RDA standardannused ette näevad. Megadoosid manustatakse intravenoosselt ehk veenisiseselt (IV).

Biokeemilise indiviidi genoomika

 Geneetika arenguga seonduvalt püütakse ka haiguslike seisundite korral lähtuda iga biokeemilise indiviidi geneetikat ja füsioloogiat arvestades. Megavitamiiniteraapiat rakendatakse nii pärilike haiguste, mitmete haiguslike seisundite, aga ka kemoteraapia vormina onkoloogiliste haiguste ravil.

Vitamiinid teraapias

• B₁-vitamiin ehk tiamiin (lk 625)
• B₂-vitamiin ehk riboflaviin (lk 627)
• B₃-vitamiin ehk niatsiin (lk 632)
• B₅-vitamiin ehk pantoteenhape (lk 646)
• B₆-vitamiin püridoksiin (lk 618)
• B₇-vitamiin ehk biotiin (lk 637)
• B₁₂-vitamiin ehk kobalamiin (lk 638)
• Kaltsiferoolid (lk 645)
• E-vitamiin ehk tokoferool (lk 645)
• Foolhape (lk 641)
• K-vitamiin ehk naftokinoonid (lk 643)
• C-vitamiin (askorbiinhape).

Loetelu haiguslikest seisunditest

Megavitamiiniteraapiat on rakendatud mitmete haiguslike seisundite raviks, näiteks ataksia, ketoatsidoos, Leigh' tõbi, lactic acidosis, megaloblastiline aneemia, kardiomüopaatia homotsüstinuuria, migreen, südamehaigused, neural tube defects, Downi sündroom, diabeetiline nefropaatia, kaasasündinud südamearenguhäired, dementsus, viljatus (meeste) jpt, alkoholitalumatus, alkoholi tarvitamisest põhjustatud angiin, suu-, söögitoru ja mao pahaloomulised kasvajad, hemolüütiline aneemia (põldoa söömisest ja/või selle õietolmu sissehingamisest), fenüülketonuuria, hüpoglükeemia, kardiomüopaatia, äkksurm, hüperlipideemia, skisofreenia, krooniline kurnatuse sündroom, homotsüstinuuria, sideroplastiline aneemia, tsüstationuuria, hüperoksaluuria, Coheni sündroom, autism, düskineesia vaimne alaareng, krambihood, kesknärvisüsteemi düsfunktsioonid, depressioon, D-vitamiini sõltuv rahhiit jpt.

Kõhunäärmevähk

Kõhunäärmevähk ehk pankreasevähk 

(neoplasma malignum pancreatis, carcinoma pancreatis) on kõhunäärme pahaloomuline kasvaja.

Kõhunäärmevähi täpseid tekkepõhjuseid ja mehhanisme seni veel ei teata. Seetõttu võivad eri liikidel ja indiviididel erineda nii sümptomid, põhjused, kulg, vastuvõtlikkus onkoteraapiale (või selle olemasolu) ja haiguse kestus kui ka suremus.

Riskitegurid

Tuvastatud riskitegurid on vanus, pärilikkus, suitsetamine, ülesöömine, suhkurdiabeet ja mitmesugused toitumuslikud tegurid. Kõhunäärmevähi tekkele ja arengule võivad kaasa aidata ka krooniline pankreatiit, sapipõieresektsioon, Helicobacter pylori infektsioon jt.

Sümptomaatika

Varajases staadiumis kõhunäärmevähk harilikult sümptomeid ei anna ja kui haigussümptomid ilmnevad, siis on neid kliiniliselt raske teistest seedeelundkonna haiguslikest seisunditest eraldada ning seetõttu on teda ka raske kasvajate diagnostika käigus avastada.

Sagedasteks haigussümptomiteks on isutus, iiveldus, kõrvetised, ka oksendamine, selge põhjuseta kaalulangus, nõrkus ja väsimus, vähene palavik. Sümptomiteks võivad olla ka depressioon ja valu, mis avaldub ülakõhuvaluna, kuid kiirgab selga ja patsient võib kirjeldada seda seisundit seljavaluna.

Naha või silmade (skleera) kollasus, mida võib põhjustada ühissapijuha obstruktsioon. Palpeeritav sapipõis (Courvoisier' sümptom).

Kasvajale võib viidata ka glükoositalumatus, vanemas eas algav suhkurtõbi.

Tekkepõhjused

Täpseid kõhunäärmevähi tekkepõhjuseid ja mehhanisme ei teata.

Molekulid

p53-valk

Arvatakse, et üle 50% protsendi inimeste kasvajatest sisaldavad p53-valgu mutatsioone või deletsioone.

Inimestel esineva kõhunäärmevähi korral on täheldatud p53 valgu inaktivatsiooni 40–80%-l juhtumitest.

Närvirakkude kasvufaktor

Arvatakse, et kõhunäärmevähi patogeneesis osaleb ka närvirakkude kasvufaktor, stimuleerides mitogeneesi, metastaseerumist ja inhibeerides apoptoosi.

Tüümuse stromaalne lümfopoetiin

Kõhunäärmevähi kasvajaproovides ekspresseerivad ja eritavad vähirakud tüümuse stromaalset lümfopoetiini. Arvatakse, et see valk osaleb Th2 tüüpi põletiku tekkimises.

Eristusdiagnoos

Mitmed haiguslikud seisundid ja pahaloomulised kasvajad võivad jäljendada ehk anda samu haigussümptomeid kui kõhunäärmevähk, näiteks: aneurüsm, maksa-kõhunäärmeampulli vähk, seedeelundite isheemia, mao lümfoom, kõhunäärme lümfoom, maksakasvaja, sapijuha kitsenemus, sapiteede kasvaja, endokriinse kõhunäärme uudismoodustised.

Eristusdiagnoosi läbiviimisel arvestatakse järgmiste haiguslike seisunditega:

• sapijuhapõletik
• sapipõiepõletik
• sapijuha tsüstid
• ühissapijuhakivitõbi
• sapikivitõbi
• peensoole haavandid
• maovähk
• maohaavandid
• kõhunäärmepõletik, akuutne
• kõhunäärmepõletik, krooniline.

Diagnostika

Laboratoorne diagnostika

Vereanalüüsid on kõhunäärmevähi korral vähese tähtsusega, näitas kas alatoitumust või vere madalat kolesterooli taset.

Ravi efektiivsuse hindamiseks kasutatakse kasvajamarkeri CA19-9 dünaamikat (enne ja pärast ravi).

Varajases staadiumis kõhunäärmevähk harilikult sümptomeid ei anna, seega kasvaja skriiningud ei pruugi tulemuslikuks osutuda. Kahtluse korral teostatakse:

• ultraheliuuring – avastamaks ja kuvamaks kas tervet ehk uudismoodustistega kõhunääret;
• kompuutertomograafia – loetakse täpsemaks kui ultraheliuuring;
• ERCP (endoskoopiline retrograadne kolangiopanreatograafia) – uuritakse sapiteid;

Diagnoos vajab kinnitust biopsia abil.

Klassifikatsioon

Kõhunäärme pahaloomulised kasvajad (Neoplasma malignum pancreatis) klassifitseeritakse Rahvusvaheliste haiguste klassifikatsioonis jaotises C25:

Kood	Nimetus
[C25.0]	Kõhunäärmepea
[C25.1]	Kõhunäärmekeha
[C25.2]	Kõhunäärmesaba
[C25.3]	Kõhunäärmejuha
[C25.4]	Endokriinne kõhunääre
[C25.7]	Kõhunäärme muud osad
[C25.8]	Kõhunäärme osalt kattuvate paikmete pahaloomuline kasvaja
[C25.9]	Täpsustamata kõhunääre

Vähivormid ja esinemissagedus

Kõige sagedasem vorm on adenokartsinoom. 2/3 kõhunäärmevähist tekivad kõhunäärme peas ning 1/3 keha- või sabaosas.

Kõhunäärme endokriinsed kasvajad

 Eraldi kasvajaterühma moodustavad kõhunäärme endokriinsed kasvajad. Enamik kõhunäärme endokriinsetest kasvajatest, nagu insulinoom, gastrinoom, 

vipoom, glükagonoom, 

somatostatinoom, tekivad Langerhansi saarte rakkudest.

Metastaasid

Kõhunäärme pahaloomuliste kasvajate määramiseks tuleb teada kasvajate levikuulatust, histopatoloogiat ning päritolu. Selleks on paljudes maades kasutusel enamlevinud pahaloomuliste kasvajate levikut kirjeldav süsteem – TNM-süsteem.

Kõhunäärmevähi metastaasid siirduvad harilikult esmalt lähedalolevatesse lümfisõlmedesse (lümfisõlmemetastaasid) edasi maksa (maksametastaasid) või ka kõhukelmeõõnde (cavitas peritonealis) (kõhukelmemetastaasid), harvemini kopsudesse (kopsumetastaasid) ja peaajju (ajumetastaasid).

Ravi

Ravi oleneb kasvaja staadiumist. Tänapäeval ei alistu enamik kõhunäärmevähi vorme olemasolevale keemia- ja kiiritusravile. Kirurgilise ravi meetoditeks on gastropankreatoduodenaalne resektsioon ja pankreatektoomia või splenektoomia. Operatsioonijärgselt otsustab patsient koos onkoloogiga võimaliku keemiaravi üle. Itkerust ravitakse mitmete endoskoopiliste meetoditega. Ravimeetoditeks on ka keemiaravi ning tugevate valude korral võib patsient vajada valu vaigistavat ravi.

Megavitamiiniteraapia

 Megavitamiiniteraapia (megavitamin therapy) korral manustatakse patsiendile (kliendile), vastava väljaõppe saanud med.personali kaasabil, tervise säilitamiseks, haiguslike seisundite vältimisel ja/või raviks megadoosides vitamiinipreparaate.

Megadoosid manustatakse intravenoosselt ehk veenisiseselt (IV).

Megavitamiiniteraapiat kasutatakse nii tõenduspõhises meditsiinis kui alternatiivmeditsiinis.

Uuemad uuringud on tõestanud, et kõhunäärme vähirakud on vastuvõtlikud farmakoloogilisele C-vitamiinile. Du jt (2010) uurimuse kohaselt kutsub C-vitamiin esile kõhunäärmevähi rakkudes ja mitmel rakuliinil tsütotoksilisi toimeid.

Suremus

Kõhunäärmevähki haigestunute ja põdevate patsientide suremus on üle 95%.

Kõhunäärme endokriinsed kasvajad

Kõhunäärme endokriinsed kasvajad on kasvajaterühm, mille moodustavad kõhunäärme endokriinsed (Langerhansi saarte rakkude) kasvajad. Kõhunäärme endokriinseid kasvajaid esineb nii loomadel kui ka inimestel.

Klassifikatsioon

Kõhunäärme endokriinsed kasvajad on

• insulinoom,
• gastrinoom,
• glükagonoom,
• somatostatinoom,
• vipoom.

Hea- või pahaloomulisus

Enamik kõhunäärme endokriinsetest kasvajatest võivad olla kas hea- või pahaloomulised, erandiks on insulinoom (pahaloomulisus 10%).

Enamik kõhunäärme neuroendokriinsetest kasvajatest võivad kas eritada hormoone või olla endokriinselt mitteaktiivsed.

Kõhunääre ehk pankreas

Kõhunääre ehk pankreas (ladina pancreas) on paljudel selgroogsetel (sh inimestel) kõhuõõnes paiknev nääre. Kõhunäärmel on nii ekso- kui ka endokriinnäärme funktsioon.

Kõhunäärme areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Roomajatel

Madudel

Madude kõhunäärme asend ja kuju võivad varieeruda ka liigiti ja arenguastmeti. Keskmisteks mõõtudeks pakutakse 1,5 x 0,5 cm. Harilikult on pankreas neil ühesagaraline püramiidja kujuga (maoliigil Typlops punctatus pirnjas ja Typlops proximusel kerajas kude. Kõhunääre on ühendatud kaksteistsõrmiksoolega ning asub põrna ja sapipõie juures, maksa sabapoolse osa taga. Pankreasel on nii ekso- kui endokriinnäärme (Langerhansi saared) funktsioonid. Pankreases jagunevad arterioolid kapillaarideks, mis valanduvad veenulitesse.

Kõhunääre aitab reguleerida veresuhkru taset.

Pankreas välissekretoorse näärmena komplekteerib seedeensüüme, mille struktuur sarnaneb mao süljenäärmete eritiste omaga.

Garth Underwood (1967) kirjeldas madude pankreast kokkuvõtvalt järgmiselt. Perekondade silindermadu ja Platyplectrurus ning boalaste (Boidae) sugukonna madude pankreaseharu suundub põrna poole. Mõnede perekonna liivaboa ja Sanzinia ja maoliigi Corallus caninus isenditel on pankreas põrnast selgelt eristunud aga puudub põrnaharu. Perekondadel ahassuumadu, Typhlops, boa ja ülemsugukonda Caenophidia liigitatud madudel paikneb põrn pankrease küljes. Osadel madudel on kõhunääre põrnaga niivõrd seotud, et kaht elundit nimetatakse põrn-pankreaseks (inglise splenopancreas). Lisaks leidub madusid, kelle sisikonnas on nii toimiv põrn-pankreas kui ka kõhunääre.

Imetajatel

Loomadel

Välisehitus

Pankreas koosneb:

• kõhunäärmekehast (corpus pancreatis), millel eristatakse kahte serva (kraniaalne serv (margo cranialis) ja kaudaalne serv (margo caudalis);

ja kahest kõhunäärmesagarast:

• vasakust kõhunäärmesagarast (lobus pancreatis sinister);
• paremast kõhunäärmesagarast (lobus pancreatis dexter).

Lisaks võib organil olla kaks viimajuha:

• kõhunäärmejuha (ductus pancreaticus);
• kõhunäärmelisajuha (ductus pancreaticus accessorius).

Siseehitus

Kõhunääre on kaetud sidekoelise kõhunäärmekihnuga (capsula pancreatis), millele lisanduvad samakoelised septid, need jaotavad organi sagarikeks. Parenhüümisagarikes aga paiknevad hajusalt, juhadeta rakkudest koosnevad, tiheda kapillaarvõrgustikuga (lümfisooned puuduvad) kõhunäärmesaared (insulae pancreaticae), mille läbimõõt loomadel on 0,1–0,2 mm.

Inimestel

Inimesel saab kõhunäärme areng alguse 4. rasedusnädalal kahest primitiivse kaksteistsõrmiku endodermaalse epiteeli väljasopistisest: ventraalne väljasopistis on seoses areneva ühissapijuha ja dorsaalne primitiivse kaksteistsõrmiku vastaspoolega. Kaks väljasopistist, ventraalne ja dorsaalne, ühinevad enamikul inimestel (90%) pärast 10. rasedusnädalat. Loote arengu 3. kuust alates on pankreases võimalik tuvastada Langerhansi saarekeste rakke.

Inimese kõhunääre asetseb eestvaates mao taga, ulatudes vasakult peenema osaga ehk sabaosaga põrnani, paremal aga ülemise osaga kaksteistsõrmiksoole moodustatud silmusesse. Kõhunääret läbiv kõhunäärmejuha suubub sapipõiejuhaga ühise suudme kaudu kaksteistsõrmiksoolde.

Arteriaalne vereringe

Kõhunäärmepea piirkonda varustab arteriaalse verega mao-kaksteistsõrmiku arter, kõhunäärmekeha ja -saba piirkonda aga põrnaarter.

Venoosne vereringe

Venoosne veri suubub kõhunäärmekeha ja -saba osas põrnaveeni ja kõhunäärmepea piirkonnas ülemisse mesenteriaalveeni.

Lümfiringe

Veresooni saadavad vastavad lümfisooned, millest enamik suubub põrnaarteri ümbruses paiknevatesse lümfisõlmedesse. Erandiks on kõhunäärmepea lümfiringe, see suubub kõhunäärmetagustesse kõhunäärme-kaksteistsõrmiku lümfisõlmedesse.

Närvistus

Sarnaselt mao, sapipõie kihtidel paiknevad sisemise närvisüsteemi närvipõimikud ka kõhunäärmes.

Neuronid saadavad närviimpulsse mööda aksoneid ja märklaud-elundite tarvis sünteesitud neuropeptiide eritatakse nii parakriinselt kui autokriinselt.

Vastavaid artereid saadavad nii sümpaatilised kui parasümpaatilised närvikiud.

Mikroskoopiline ehitus

Pankrease välissekretoorne osa koosneb atsinusest ja nendevahelisest ruumist.

Talitlus ja eritised

• Kõhunäärmemahl ehk pankreasemahl ehk pankreasenõre on pankrease eksokriinse ehk välissekretoorse osa eritis, mis koosneb mitmetest toitaineid lõhustavatest seedeensüümidest: trüpsiin, kümotrüpsiin, amülaas, lipaas, fosfolipaasid, proteaasid aga ka ensüümiinhibiitorid jpt. Pankreasenõre eritumist reguleerivad humoraalselt kaksteistsõrmiksooles sünteesitavad sekretiin ja pankreosümiin. Ööpäevas eritub 0,5–2 liitrit aluselist (pH 8,0) pankreasenõret.

• Kõhunäärme endokriinne osa ehk Langerhansi saared komplekteerivad ja eritavad vereringesse mitmeid hormoone, mille koostis, struktuur ning funktsioonid on erinevad, nagu insuliin ja glükagoon, nii näiteks muudavad skeletilihased ja ka maks insuliini toimel veresuhkru glükogeeniks, maksas talletatud glükogeen muudetakse glükagooni toimel veresuhkruks.

Langerhansi saarte rakutüübid

• α-rakud komplekteerivad glükagooni
• β-rakud komplekteerivad insuliini ja amüliini
• δ-rakud komplekteerivad somatostatiini
• PP-rakud (γ-rakud) komplekteerivad kõhunäärme polüpeptiidi
• ε-rakud komplekteerivad greliini.

β-rakkudel on rakumudelites tuvastatud ensüümid (TH, DOPA, MAO ja VMAT-2), mis osalevad dopamiini sünteesil, metabolismil ja hoiustamisel. Loetakse, et kõhunäärmes võib toimuda lokaalne dopamiini süntees, kuna nimetatud rakud ekspreseerivad ka D2,D3 ja D4 dopamiiniretseptoreid. Dopamiini toimed β-rakkudes pole selged arvatakse, et neurotransmitteri dopamiini tõstab apoptoosi.

Haiguslikud seisundid

Eesti Haigekassa kaudu rakendatav rahvusvaheliste haiguste klassifikatsioon RHK-10 (2013) klassifitseerib mitmeid pankreasega seotud haiguslikke seisundeid. RHK-10 klassifikatsioon

Jaotis	Kood	Diagnoos
Jaotis	E16	Pankrease sisesekretsiooni muud häired
Jaotis	K85	Pankrease- e kõhunäärmeabstsess
Alamjaotis	E16.3	Pankrease endokriinrakkude hüperplaasia glükagooni liigsusega
Alamjaotis	E16.8	Pankrease polüpeptiidi suurenenud sekretsioon endokriinsest pankreasest
Alamjaotis	E16.9	Pankrease sisesekretsiooni täpsustamata häire
Alamjaotis	E89.1	Pankrease eemalduse järgne hüperglükeemia
Alamjaotis	E86.2	Pankrease- e kõhunäärmetsüst
Alamjaotis	E86.3	Pankrease pseudo- e ebatsüst
Alamjaotis	E86.8	Pankreaseatroofia
Alamjaotis	E86.8	Pankreasefibroos
Alamjaotis	E86.8	Pankreasekivi
Alamjaotis	E86.8	Pankreasetsirroos
Alamjaotis	E86.8	Pankreaseinfantilism
Alamjaotis	E86.8	Pankreasenekroos, aseptiline
Alamjaotis	E86.8	Pankrease steatonekroos
Alamjaotis	E86.8	Pankreasenekroos, teisiti täpsustamata
Alamjaotis	E90.3	Pankreasestea[to]rröa
Alamjaotis	ES36.2	Pankreasevigastus
Alamjaotis	T86.8	Pankrease transplantaadi puudulikkus ja hülgamine

• Kõhunäärme teatavad kaasasündinud, aga ka omandatud talitlushäired põhjustavad mitut tüüpi suhkurtõbe.

Kõhunäärmevähk

 Inimestel esineb ka kõhunäärme pahaloomulisi kasvajaid.

Kõhunäärme endokriinsed kasvajadRedigeeri

 Inimestel esineb ka kõhunäärme endokriinseid kasvajaid.

Ajaloolist

• Pankrease tunnistamine ja kirjeldamine Lääne tsivilisatsioonis sai alguse arvatavasti Kreeka anatoomi ja kirurgi Herophiluse kaudu (335–280 ekr);
• Pankreaseks olevat selle elundi nimetanud Kreeka anatoom ja arst Rufus of Ephesus (98–117 AD), kelle anatoomiliste uuringute keskmes olid nii tüümus, süda kui ka pankreas.

Nimi

• Pankreas on tuletatud (kreeka πᾶν (all, whole) 'kõik, kogu' ja κρέας (flesh) 'liha').T
• Soome keeles kõhunäärme nimetus on "haima". Selle sõna etümoloogia on tundmatu ega seda ei ole ka tabatud teistes soome-ugri keeltes. Algselt haimaga on tähendatud lehma libedikut.

Lümfisüsteem

Lümfisüsteem ehk lümfaatiline süsteem (ladina keeles systema lymphaticum, systema lymphoideum) on lümfoidkudedest koosnev paljude selgroogsete loomade elundkond.

Lümfoidkude sisaldab iseloomulikke lümfirakke ehk lümfotsüüte, nende eelrakke ja diferentseerunud rakke.

Lümfoidkoed on omavahel ühendatud lümfisoonte abil.

Lümfisooned kannavad lümfotsüüte sisaldavat koevedelikku ehk lümfi läbi lümfisõlmede.

 Lümfisüsteem kulgeb tsentraalselt ning lümf suubub venoossesse vereringesse. Lümfisüsteemi talitlust reguleerivad nii autonoomne närvisüsteem kui ka hormoonid.

Ajalugu

17. sajandil tegid lümfoloogias märkimisväärseid avastusi Gaspare Aselli (1581–1626), Jean Pecquet (1622–1674), Thomas Bartholin (1616–1680) ja Olof Rudbeck (1630–1708).

Gaspare Aselli avastas 1622. aastal koera soolestiku seinast valged sooned, mis hiljem nimetati piimandisoonteks (ingl k lacteals). Tema avastust kinnitas Jean Pecquet oma hilisemate uuringutega aastatel 1947–1951, mil ta avastas, et rasvu ja rasvhappeid sisaldav lümf liigub piimandisoonest rinnajuha kaudu venoossesse vereringese.

Esimesed inimese lümfisüsteemi kirjeldused pärinevad 1652. ja 1653. aastast 2 teadlaselt, Thomas Bartholinilt ja Olof Rudbeckilt, kes mõlemad kirjeldasid perifeerset lümfiringlussüsteemi ja mitut lümfisoont.

Terminid

Lümfisüsteem on kantud kehtivasse rahvusvahelisse inimese anatoomia standardisse "Terminologia Anatomica".

Imetajate lümfisüsteem

Imetajate lümfisüsteem on eri liikidel üsna sarnane, järgnevalt on kirjeldatud inimese lümfisüsteemi.

Funktsioonid

Lümfisüsteemi funktsioonid kehas on

• toota immuunrakke;
• tagada immuunkaitse, hävitades baktereid, viirusi jt võõrkehasid;
• eemaldada kudedest üleliigset, valke sisaldavat koevedelikku;
• aidata omastada toidust rasvhappeid ja rasvlahustuvaid vitamiine, nagu A-, D-, E- ja K-vitamiin, ning transportida neid vereringesse.

Liigitus

Lümfisüsteem jaguneb funktsiooni järgi kaheks osaks:

• primaarne ehk esmane (ka tsentraalne) ja
• sekundaarne ehk teisene (ka perifeerne).

Primaarne lümfisüsteem

Primaarsesse lümfisüsteemi kuuluvad punane luuüdi ja tüümus ehk harkelund. Primaarse lümfisüsteemi ülesanne on toota tüvirakkudest immuunrakke.

Sekundaarne lümfisüsteem

Sekundaarsesse lümfisüsteemi kuuluvad lümfikoed, nagu näiteks lümfisõlmed ja põrn ning limaskestaga seotud lümfikoed ehk MALT-süsteem. Ka lümfikapillaarid, -sooned ja -juhad, neis voolav lümf ning lümfiklapikud kuuluvad sekundaarsesse lümfisüsteemi. Sekundaarse lümfisüsteemi ülesanded on nii üleliigse koevedeliku eemaldamine, immuunkaitse tagamine kui ka rasvhapete ja rasvlahustuvate vitamiinide omastamine ja transport.

• Lümfiteed – algavad umbselt kudede rakkude vahelt lümfikapillaaridega, mis suurenevad lümfisoonteks ja lümfijuhaks, kust lümf suubub venoossesse vereringesse;
• Lümfiklapikud – kindlustavad selle, et lümf voolaks lümfikogumisteedes üksnes südame suunas;
• Lümfisõlmed on oakujulised, läbimõõdus 1–25 mm. Neis on palju sidekoelisi vaheseinu ja lümfotsüütide rühmi. Lümfisooned viivad lümfi lümfisõlme, kus lümf liigub aeglaselt. Lümfisõlmed toimivad kui filtrid, kus hävitatakse bakterid jm võõrkehad;
• MALT-süsteem – selle moodustavad limaskestades esinevad lümfoidsed koed ehk üksik- ja koondlümfisõlmekesed: näiteks peensoole lümfoidsed naastud, lümforetikulaarsete kudede kogumid, ussripik (inimesel) jpt.
• Neerude lümfiringe – lümf ringleb ka neerudes, kus lümfisooned paiknevad tõenäoliselt neerukoores ning jooksevad paralleelselt neeruarterite ja -veenidega. Teave neerude lümfiringe kohta on veel piiratud, kuid uuringud näitavad, et neerupõletikuga kaasneb neerus uute lümfisoonte moodustumine.

Patoloogia

Lümfisüsteemiga on seotud mitu patoloogilist seisundit. Infektsiooni või põletiku tõttu võivad lümfisõlmed suureneda. Lümfisõlmede suurenemine võib viidata ka lümfoomile.

Lümfoom on lümfoidsüsteemi kasvaja, mille rakud pärinevad lümfotsüütidest. Põhilised lümfoomi tüübid on Hodgkini lümfoom ja mitte-Hodgkini lümfoom. Hodgkini lümfoom on lümfisüsteemi pahaloomuline kasvaja.

Lümfoomi tekke põhjused on enamasti ebaselged. Lümfoomi tekkeriski suurendab immuunsüsteemi häirimine. Omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga haigetel on lümfoome sagedamini. Samuti on tõenäoline seos lümfoomide tekke ja Epsteini-Barri viiruse vahel.

Lümfisüsteemiga on seotud ka sellised haigused nagu nt äge lümfoidne leukeemia ja krooniline lümfotsüütleukeemia.

Roomajate lümfisüsteem

Roomajate lümfisüsteem on imetajate lümfisüsteemist veidi erinev. Roomajatel puuduvad lümfisõlmed, mille asemel on neil üksikud pulseerivad lümfisüdamed. Madude lümfisüsteem koosneb põrnast, harkelundist, lümfisoontest, lümfiklapikutest, lümfisüdametest ning lümfist. Harkelund paikneb vahetult kilpnäärme ees. 

Suured veresooned on peaaegu kõikjal ümbritsetud lümfisoontega. Lümfoidkude esineb ka enamiku elundite sees. Osal madude liikidel on leitud söögitorust mandlisarnast lümfoidkude (inglise k esophageal tonsil).

Levinumad lümfoid(-immuun)süsteemi rakud on lümfotsüüdid. Madude organismis toimuvate immuunreaktsioonide levinuim antikeha on IgY (ekvivalentne IgG-le).

Sahhariidid

Sahhariidid ehk glütsiidid (traditsioonilise, ent ebatäpse nimetusega süsivesikud ehk karbohüdraadid) on keemilised ained, mille molekulid on biomolekulid, mis koosnevad süsiniku, vesiniku ja hapniku aatomitest.

Määratluse "süsivesikud" päritolu

Nad on saanud süsivesikute ehk karbohüdraatide nimetuse oma elementaarkoostise tõttu: ühe süsinikuaatomi kohta on valemi C_n(H₂O)_n järgi seotud üks molekul vett (süsinikuhüdraat).

Et paljude sahhariidide empiiriline valem on kujul C_n(H₂O)_m, siis arvati ekslikult, et tegu on süsiniku hüdraatidega, mistõttu Carl Schmidt võttis 1844 kasutusele termini "süsivesikud" (Kohlehydrate, tänapäeva saksa keeles Kohlenhydrate). Sahhariididel võib siiski olla ka teistsugune empiiriline valem ning nad võivad sisaldada muid funktsionaalrühmi ja heteroaatomeid (näiteks lämmastik, väävel); teisalt on samasuguse empiirilise valemiga aineid, mis ei ole sahhariidid, sest nad ei ole hüdroksüaldehüüdid ega hüdroksüketoonid.

Üldiselt on tegu sahhariidiga, kui aine molekulis leidub vähemalt üks aldehüüdrühm või ketorühm ja vähemalt kaks hüdroksürühma.

Liigitus

Olenevalt neid moodustavate monoosijääkide arvust jagunevad süsivesikud:

• Lihtsuhkrud ehk monosahhariidid näiteks glükoos, fruktoos, sahharoos, laktoos. Koosnevad ühest või kahest suhkrust. Neid leidub näiteks puuviljades, aedviljades ja mees, samuti lauasuhkrus ning erinevates siirupites
• Liitsuhkrud ehk polüsahhariidid, näiteks tärklis, glükogeen ja tselluloos, koosnevad enam kui kahest suhkrust. Liitsuhkruid leidub teraviljades, kaunviljades, pähklites ja seemnetes, samuti tärklist sisaldavates aedviljades nagu kartul, mais ja maguskartul.
• oligosahhariidid
• Kiudained koosnevad suures osas süsivesikutest ja ka seedimisel säilivatest taime struktuurielementidest. Kiudained võivad olla nii lahustuvad kui lahustumatud. Kiudaineid leidub teraviljatoodetes, kaunviljades, aed- ja puuviljades, samuti pähklites ja seemnetes.

Süsivesikud inimese toitainetena

Sahhariidid annavad ainevahetuseks ning aju ja närvisüsteemi tööks vajaliku energia ning on rakumembraanide koostisosa. Kuna nad seeduvad kiiresti, vabastavad sahhariidid oma energia kiiremini kui valgud ja rasvad. Süsivesikud annavad 4 kilokalorit ühe grammi kohta (17kJ)

Kaudaalsus

Kaudaalsus (ladina caudalis) on anatoomiline asenditähis, millega tähistatakse :

• loomaanatoomias- normaalasendis seisva looma elundi asukohta

transversaaltasandi suhtes "saba pool".

• inimese anatoomias tähistab kaudaalsus keha läbiva

horisontaaltasapinna alumist ehk kaudaalset (caudalis) osa.

Kaudaalsuse vastand on kraniaalsus.

Ventraalsus

Ventraalsus ehk kõhtmisus on asend looma (sealhulgas inimese) organismis "kõhu pool", selja-kõhutelje kõhupoolsemas osas. Ventraalsuse vastand on dorsaalsus.

"Ventraalne" ehk "kõhtmine" (ladina ventralis) on anatoomiline asenditähis, millega tähistatakse looma (sealhulgas inimese) elundi asukohta organismis "kõhu pool" (neljale jalaga maale toetuval imetajal allpool ning teistel loomadel homoloogiliselt sellega; või siis looma normaalse kulgemisasendi puhul allpool) või elundi osa paiknemist elundi suhtes kokkuleppeliselt "kõhtmisel" (alumisel või eesmisel pikemal) küljel.

Inimese keha tervikuna kirjeldades kasutatakse sõna "ventraalne" ("kõhtmine") asemel tavaliselt sõna "eesmine" (anterioorne).

Sõna "ventraalne" võib loomade anatoomias tähendada ka 'kõhu (või tagakeha) juurde kuuluv, kõhu-'.

Sõna "ventraalne" (vastand: dorsaalne) on asenditähisena kasutusel ka botaanikas. Seal ta tähistab asendit mingile teljele (näiteks varrele) lähemal.