Endoteel

Endoteeliks (ladina keeles endothelium) nimetatakse paljude selgroogsete loomade vere- ja lümfisoonte sisekesta ning südame sisepinda katvat ühekihilist endoteelirakkudest koosnevat lameepiteelikihti.

Endoteel katab arterite ja veenide seinu nii ajus, nahal, kopsudes, südames kui ka lihastes.

Endoteeli areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja endoteeli düsfunktsionaalsus ja apoptoos võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Endoteel, koos sidekoelise basaalmembraaniga, on tuvastatud ka kapillaarides. Silmade sarvkesta üks kihtidest on epithelium posterius corneae.

Endoteeli ülesanneteks on angiogeneesi ja immuunsuse regulatsioon ning normaalse vere voolavuse tagamine.

Endoteelirakud kontrollivad soonte toonust ja reguleerivad vere ringlust – sünteesides ja vabastades kokkutõmbeid ja relaksatsiooni modulleerivaid aineid nagu lämmastikoksiid, arahhidoonhappe metaboliidid, mitmed peptiidid (endoteliin, urotensiin, adrenomedulliin jt), adenosiin, reaktiivsed hapniku osakesed jne.

Endoteel on esmane mehaaniline barjäär ja osaleb aktiivselt, olenevalt soone tüübist, metabolismis ja katabolismis. Endoteelirakud metaboliseerivad lipoproteiine jm.

Endoteelirakud sünteesivad kõiki aluskile (basal lamina) koostisse kuuluvaid valkusid ja tähtsamaid ensüüme.

Leukotsüütide interaktsioonid epiteelikihiga võivad olla nii normaalsed kui ka ebanormaalsed füsioloogilised interaktsioonid. Normaalne endoteel takistab leukotsüütide (ka trombotsüütide ja monotsüütide) kinnitumist endoteelirakkudele. Interaktsioonid – kas ringlus, kuhjumine ja/või väljumine ringlusest ja sisenemine lähedal olevatesse kudedesse – püüavad tagada immuunvastuse nii haavade kui ka akuutse ja kroonilise põletiku korral. Endoteelirakud komplekteerivad ka tsütokiine.

Inimestel

Endoteel on inimkeha suurimaks endokriinelundiks. Südame sisepinda katvat epiteeli nimetatakse endokardiumiks.

Terminoloogia

Termini välja töötajaks 1865. aastal peetakse Šveitsi anatoomi Wilhelm Hisi (1831–1904) (essee "Die Häute und Höhlen des Körpers").

Endoteel on kantud kehtivasse inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica.

Endoteeli düsfunktsionaalsus

Endoteeli düsfunktsionaalsust võivad põhjustada nii mehaanilised, viiruslikud, keemilised, immunoloogilised kui ka toskiin-tingitud tegurid. Endoteeli düsfunktsionaalsust võivad põhjustada suitsetamine, kõrgvererõhktõbi, suhkurtõbi, endoteeli perekondlikud ehitusiseärasused, hüperhomotsüsteineemia, oxLDL, düslipideemiad, kestvalt väga kõrge kolesterooli tase, vanadus, östrogeenide häired, ksenobiootikumid jpm. 

Endoteeli düsfunktsionaalsusega seostatakse inimestel mitmeid haiguslikke seisundeid nagu mitmed südamehaigused, perifeersete veresoonte haigused, insult, kõrgvererõhktõbi, ateroskleroos, ka sepsis.

Endoteelirakkude migratsiooniga seostatakse kasvajakolletes angiogeneesi teket. Kapillaaride ja suuremate veresoonte uussoonestumist peetakse oluliseks teguriks osade kasvajate arengul vähiks. Neovaskularisatsiooni keskseks kasvufaktoriks peetakse siin vere- ja lümfisoonte endoteeli kasvu ja diferentseerumist reguleerivat kasvufatorit VEGF.

Lümfikapillaarid

Lümfikapillaarid (ladina vas lymphocapillare) on paljude selgroogsete lümfisüsteemi peenimad sooned. Lümfikapillaarid algavad kudedest umbselt.

Lümfikapillaarid osalevad ka mikrovereringes.

Lümfikapillaaride areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Lümfikapillaarid paiknevad kehas pea kõikjal saates ja põimides end ümber veresoonte, välja arvatud kesknärvisüsteem, epidermis, küüned, karvastik, juuksed, sarvkest ja luuüdi.

Usutakse, et sarvkesta kahjustumise korral, näiteks kontaktläätsest põhjustatud pideva ärrituse tõttu, kui toimub veresoonte sisenemine sarvkesta, siis järgnevad neile ka lümfikapillaarid.

Lümfikapillaaride ülesandeks on rakkudevälise koevedeliku ära juhtimine, see toimub endoteelirakkudest koosneva sooneseina kaudu peamiselt difusiooni teel. Rakulised elemendid ja makromolekulid sisenevad lümfi rakuvaheruumide kaudu või pinotsütoosi teel.

Endoteel sarnaneb verekapillaaride omaga, kuid puudub basaalmembraan.

Soonesein on ühe raku paksune (50–100 nm), rakud on üsna tavalise ehitusega - tuvastatud on rakutuum, mitokonder, tsentriool, Golgi kompleks, karedapinnaline ER, lüsosoom, vesiikul jm. 

Lümfikapillaaride seina läbistavad nii väikemolekulaarsed ained kui ka valgumolekulid ja suhteliselt suured tahked osad.

Lümfikapillaarid lähevad üle lümfisoonteks, mis juhivad lümfi lümfisõlmedesse.

Maksa lümfikapillaarid paiknevad maksasagarikest väljaspool.

Lümfikapillaar on kantud kehtivasse inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica.

Lümfiklapid

Lümfiklapikuteks ehk lümfiklappideks ehk lümfisoone klappideks (ladina valvulae lymphaticae) nimetatakse paljude selgroogsete loomade lümfikapillaarides ja lümfisoonte ning lümfiteede seintel paiknevaid klappe.

Lümfiklapikud juhivad lümfi liikumist ja toimivad harilikult üsna pidavate tagasilöögiklappidena. Kui lümfisoonte lihased ahenevad või kui soont ümbritsevad koed pitsitavad soont liigutavad klapid lümfi vajalikus, harilikult suuremate lümfiteede, suunas.

Lümfiklapikute olemasolu, areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti kui ka indiviiditi.

Enamiku lümfivõrgustiku lõikes paiknevad lümfiklapikud on paarilised poolkuuklapid ja iga klapipaari kohal asetseb lihasmansett.

Lihasmansett ja klapid moodustavad inimestel klapisegmente (ingl lymphangion), paljudel teistel loomadel lümfisüdamed, mida loetakse eraldi funktsionaalseteks üksusteks, nemad tagavad lümfi edasi suunamise. Suuremates lümfiteedes paiknevad klapid mõnemillimeetriliste vahedega.

Kui lümfisoonte siserõhk tõuseb liiga kõrgeks võib lümfiklappide ja klapisegmentide töö häiritud saada ning lümf võib soontes tagasi valguda põhjustades organismis vastavas piirkonnas lümfödeemi.

Lümfisooned

Lümfisooned (ladina ains vas lymphaticum; mitm vasa lymphatica) on paljude loomade lümfisüsteemi kuuluvad sooned, kus liigub lümf. Lümfisooned esinevad kõigil selgroogsetel alates pärisluukaladest.

Lümfisoonteks võidakse nimetada ka teatud üksikud lümfi liigutavaid sooni.

Lümfisoonte areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti kui ka indiviiditi.

Lümfisoonte ülesandeks on ka kudedes normaalse vedelikurõhu hoidmine.

Lümfisooned järgnevad lümfikapillaaridele, võivad keres anastomoose moodustada ja suubuvad venoossesse vereringesse.

Lümfisoontes paiknevad poolkuuklapid, mis tagavad lümfi liikumise üksnes südame suunas. Soonte seinu innerveerivad närvid.

Peensoole soolehattudes (olemasolul) paiknevad lümfisooned kannavad inglise keeles nimetust lacteals.

Klassifikatsioon

Lümfisooned on:

• lümfikapillaarid
• lümfisooned
• lümfitüved
• lümfijuhad
• lümfi transportivad sooned (mille seintel paiknevad lümfiklapikud)
• lacteals.

Lümfisooned koos lümfikapillaaridega moodustavad lümfisoonte võrgustiku ehk lümfiteed. Lümfisoonte suuremad sooned, mis saavad alguse lümfisõlmedest liigitatakse lümfitüvedeks.

Lümfisõlme juurde kuuluvatel lümfisoontel eristatakse:

• aferentseid lümfisooni (vasa lymphatica afferentia)
• eferentseid lümfisooni (vasa lymphatica efferentia).

Roomajatel

Madudel

Madude lümfisüsteemi liigitatase samuti lümfisooned, need paiknevad pea kõikjal keres. Kuid lümfisõlmede asemel on madude (ka teiste roomajate) lümfisoonte seintes üksikult pulseerivad lümfisüdamed.

Imetajatel

Koduloomadel

Lümfisooni asendavad lümfisoonteta kudedes rakuvahelised kanalid. Lümfisooni ei kohta kesknärvisüsteemis, silma sarvkestas ja silmaläätses, kõigis epiteelkudedes, põrnas, kopsualveoolides, luuüdis, kurgumandlites, hüaliinses kõhrkoes, nabaväädis ja lootekestades.

Inimestel

Patogenees

Inimestel seostatakse lümfisoontega järgmisi (osaline) patoloogilisi seisundeid: pärilik lümfodeem, Meige lümfodeem.

Kasvajad

Enamikus kasvajapaikmetest on lümfisooned kollabeerunud.

Kokkupuutel madudega

Inimeste suhtes mürkmadudeks (osade) liigitatud madude hammustuse järgselt võivad mao sülje ensüümid kahjustada ka lümfisooni ja põhjustada erineva raskusastmega mürgistusseisundeid (vt ka leukotsütoos). Lümfisooni kahjustada võiva mürgistusseisundi tekke määrab lisaks inimese tervislikule seisundile (nt ülitundlikkus jm) ära ka mao liik, aastaaeg, mao tervislik seisund, hammustuse ajal väljapritsitud sülje kogus ja mao vanus.

NALT ehk Ninaga seotud lümfikude ehk ninaneeluga seotud lümfikude

Ninaga seotud lümfikude ehk ninaneeluga seotud lümfikude (ka NALT-süsteem; lüh NALT, ladina textus lymphoideus adjunctus naso) on paljude selgroogsete loomade lümfoid(-immuun)süsteemi lümfoidkoe liik, mis paikneb ninas ja ninaõõne limaskestas, epiteelkoe all. NALT osaleb paikses limaskestaimmuunsuses.

Ninaneeluga seotud lümfikudede olemasolu, areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia, mutatsioonid, rakud ja molekulid ning apoptoos ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

NALT liigitatakse MALT-süsteemi

Nina limaskest võimaldab mitmete peamiselt õhu kaudu levivate patogeensete mikroorganismide sissepääsu.

NALT on kantud kehtivasse inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica.

NALT süsteemi liigitatakse osade autorite poolt ka neelumandlitest, suulaemandlitest ja keelemandlist koosnev Waldeyeri neeluring. 

NALT struktuurides liiguvad lümfirakud- lümfirakud- T- ja B-rakud, makrofaagid ja dendriitrakud ning plasmarakud.

NALT struktuurides paiknevad viimasooned ja veenulid.

Bronhidega seotud lümfikude ehk bronhidega seotud MALT (ka BALT-süsteem; lühend BALT

Bronhidega seotud lümfikude ehk bronhidega seotud MALT (ka BALT-süsteem; lühendina BALT, ladina textus lymphoideusadjunctus broncho) on paljude selgroogsete loomade lümfoid(-immuun)süsteemi lümfoidkoe liik, mis paikneb valdavalt bronhide limaskestas. BALT paikneb harilikult epiteelkoe all arteri ja bronhi vahel ja kopsudes.

Bronhidega seotud lümfikudede olemasolu, areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia, mutatsioonid, rakud ja molekulid ning apoptoos ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

BALT on tuvastatud roomajatel, lindudel ja osadel imetajatel, nagu jänestel ja rottidel, kuid puudub koertel, kassidel, Süüria hamstritel, inimestel. Leidub ka allikaid, mis loevad BALTi inimese bronhides siiski levinuks ja normaalseks struktuuriks.

BALT liigitatakse MALT-süsteemi ja nimetatud lümfoidkude osaleb paikses limaskestaimmuunsuses.

BALT struktuur sarnaneb lümfisõlme omaga, kuid puudub säsiosa. BALT struktuurides liiguvad lümfirakud- T- ja B-rakud ning M-rakud (nende läbi sisenevad antigeenid ja patogeenid).

BALTi sarnane tertsiaarne lümfikude iBALT on ektoopiline lümfikude, mis moodustub inimestel, vastusena kas põletikule, infektsioonile või pidevale immuunstimulatsioonile, näiteks kopsudes. Arvatakse, et ektoopilise BALTi moodustumises osalevad autoreaktiivsed paljunevad T- ja B-rakud.

BALT on kantud kehtivasse inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica.

BALTiga seostatakse inimestel mitmeid haiguslikke seisundeid nagu reumatoidartriit ja BALT lümfoom.

Bronhide seintel paiknevaid lümfaatilisi agregaate märkas Burdon-Sanderson juba 1870. aastal. Termini BALT võtsid kasutusele J.Bienenstock ja N. Johnson aastal 1976.

Tüümuse säsi

Tüümuse säsiks (medulla thymi) nimetatakse paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse sagarates eristatavat ala, milles on tuvastatavad Hassalli kehad ja väheses koguses ka tümotsüüdid.

Tüümuse säsi on normaalse füsioloogia ja anatoomiaga loomadel nii embrüonaalse, sünnijärgse kui ka täiskasvanud tüümuse osa.

Inimlootel lahknevad alates 8. rasedusnädalast kõrvalkilpnäärmed, tüümuse pooled hakkavad üksteise poole kasvama ja ühinevad südamepaunaga ning moodustuma hakkab säsiosa (alates 9.–11. nädalast).

Tüümuse säsi areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Tüümuse kortikomedullaarne tsoon

Tüümuse säsi eraldab tüümuse koorest veresoonte rohke tüümuse kortikomedullaarne tsoon.

Tüümuse kortikomedullaarse tsooni ülemineku kohalt ja tüümuse säsist saavad alguse viima lümfisooned mis kulgevad koos veresoontega ja väljuvad elundist kihnu kaudu.

Arvatakse, et protümotsüüdid sisenevad tsooni tüümuse säsis paiknevate suuremate veenulite kaudu. Ka topeltpositiivsed αβ T-rakud liiguvad tsooni, kus toimub positiivne ja negatiivne selektsioon ning koolitamine T-abistajarakkudeks ja tsütotoksilisteks T-rakkudeks.

Tüümuse perivaskulaarsed ruumid

Mitmete autorite arvates aga paiknevad tüümuse säsis tüümuse perivaskulaarsed ruumid.

Funktsioonid

Arvatakse, et tüümuse säsi funktsioonideks on autoreaktiivsete CD4(+) ja CD8(+) tümotsüütide negatiivne selektsioon.

Tüümuse säsi seotus αβ T-rakkude arengu mitmete aspektidega, sh regulatoorsete T-lümfotsüütide populatsiooni Foxp3(+) natural regulatory T cells (nTreg cells) arengu ja positiivse selektsiooni läbinud αβ T-rakkude küpsemise tagamine on vaidluse all, osade allikate kohaselt on konsensus siiski saabumas.

Histoloogiline koosseis

Tüümuse säsis on tuvastatud:

• Hassalli kehi
• müoepiteelrakke
• koolitatud T-rakud, sealhulgas:
  • CD4+ abistajarakke
  • CD4+ või CD8+ supressorrakke
  • CD8+ tsütotoksilisi T-rakke
• tüümuse koore kattekoerakke
• tüümuse säsi retikulaarrakke
• makrofaage.

Tüümuse säsi toekoes on ülekaalus tüümuse säsi epiteelirakud (mTECs), mis edastavad paljunemis-, ellujäämis- ja diferentseerumissignaale.

Inimese normaalne tüümuse säsi sisaldab, peamiselt Hasalli kehade läheduses, varieeruva suurusega populatsiooni (näiteks 33 ± 4,8%) tüümuse B-rakke, kuid nende päritolu ja funktsioonid on ebaselged.

Tüümuse epiteeli retikulaarrakud paiknevad nii säsis kui ka koores ja on aktiivsed neuroendokriinsete funktsioonidega rakud, mis komplekteerivad ja eritavad mitmeid hormoone. Nende funktsiooniks on ka interleukiinide ja kasvufaktorite eritamine ning "sisekontrolli" tagamine – kontrollides T-rakke nii, et ringlema ei pääseks oma antigeenidega reageerivad T-rakud

Tüümuse epiteeli retikulaarrakud

Tüümuse epiteeli retikulaarrakud (ka tüümuse epiteliotsüüdid; ladina keeles epitheliocytus reticularis, inglise keeles thymic epithelial reticular cells; lühend ERC) on tüümuse struktuurides, nii tüümuse koores kui ka tüümuse säsis tuvastatavate tuumaga rakkude koondnimetus.

Tüümuse epiteeli retikulaarrakud on ühendatud desmosoomide abil ja moodustavad võrgustiku, koos tümotsüütidega aga tüümuse parenhüümi ja tüümuse mikrokeskkonna.

Tüümuse epiteeli retikulaarrakkude sekretoorsete osade funktsioonideks on tüümuse hormoonide (tümuliin, tümopoietiin) sekretsioon, tagamaks lümfotsüütide paljunemise ja küpsemise. Osade retikulaarrakkude ülesandeks on tümotsüütide ja antigeenide kokkupuutumise takistamine.

Liigitus

Tüümuse epiteeli retikulaarrakud liigitatakse 6 rakutüübiks:

• epitheliocytus reticularis typi I – vooderdavad tüümuse kihnu, septa ja veresooni seestpoolt ning moodustavad vere-tüümuse barjääri;
• epitheliocytus reticularis typi II
• epitheliocytus reticularis typi III – II ja III tüüpi retikulaarrakud on tuvastatavad tüümuse koore välispinnal ja sees ning moodustavad lümfotsüütidega võrgustiku;
• epitheliocytus reticularis typi IV – sügavamal tüümuse koores paiknevad rakud, samuti tüümuse kortikomedullaarses tsoonis ja tüümuse säsis;
• epitheliocytus reticularis typi V – need rakud paiknevad Hassalli kehades ja nende läheduses;
• epitheliocytus reticularis typi VI – need rakud moodustavad Hassalli kehasid.

Tüümuse koor

Tüümuse kooreks (cortex thymi) nimetatakse paljudel selgroogsetel loomadel tüümuse sagarates eristatavat osa, mille tüümuse epiteeli retikulaarrakkude võrgustikus on võimalik hulgaliselt arenevaid tümotsüüte tuvastada ja mida eraldab tüümuse säsist veresoonte rohke tüümuse kortikomedullaarne tsoon.

Tüümuse koore areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Tüümuse koor on kaetud tüümuse kihnuga ja on osa tüümuse parenhüümist. Tüümuse koore mikrokeskkonda on vähe uuritud.

Tüümuse koor koosneb tümotsüütidest (lümfotsüüdid), sh T-tüvirakud, T-eelrakud, T-naiivsed rakud, makrofaagid, tüümuse dendriitrakud, tüümuse müoepiteelrakud (rakkudel oluline roll haigusliku seisundi müasteenia väljakujunemisel).

Tüümuse koore epiteelirakud (cTECs) edastavad diferentseerumissignaale, reguleerivad T-lümfotsüütide migratsiooni ja populatsiooni kasvu ning sooritavad CD4+CD8+ tümotsüütide positiivse selektsiooni jpm.

Väiksemal hulgal sisaldab tüümuse koor ka kattekoerakke ja algtugikoerakke. Kuigi arvuliselt vähemuses, moodustavad kattekoerakud koos algtugikoerakkudega tüümuse T-rakkude eluvõrgustiku.

Tüümuse koore rakud sisaldavad ja komplekteerivad koos ülejäänud organismi mikrokeskkonnaga määramatul hulgal mobiilseid osakesi, mis sisaldavad tsütokeratiini ja komplekteerivad desmosoomi võrgustiku, millesse on T-rakud tihedalt pakitud, eritavad: tümotaksiini tõmbamaks luuüdist T-tüvirakke tüümusesse ja tümosiini, seerumi tüümuse faktorit ja tümopoietiini, kõik need komplekteeritakse naiivsetest T-rakkudest valmis T-rakkudeks.

Tüümuse koort eraldab tüümuse säsist veresoonte rohke tüümuse kortikomedullaarne tsoon - tsooni ühenduskohtadel ühinevad tüümuse koore kapillaarid veenidega ning moodustavad koores vere-tüümuse barjääri (säsis tõke puudub).

Tümotsüütide migratsiooni tsoonist tüümuse koorde reguleerivad kemokiinid.

Tsütotoksilised T-rakud

Tsütotoksilised T-rakud ehk CD8+ T-rakud ehk tsütolüütilised T-rakud ehk T-tappurrakud ehk T_c-rakud on T-lümfotsüütide alagruppi αβT kuuluvad T-rakud, mis on võimelised põhjustama kahjustatud somaatiliste rakkude apoptoosi ehk programmeeritud rakusurma, eritades rakku tsütotoksilisi graanuleid või Fas-ligandi raja kaudu. T-tappurrakud on peamiseks adaptiivseks immuunmehhanismiks patogeenide ja kasvajate vastu. Rakule seondumine toimub CD8-glükoproteiini ja T-raku retseptori ehk TCR-i vahendusel, mis paiknevad CD8+ T-rakkude pinnal. Tsütotoksiline T-rakk seondub peamise koesobivuskompleksi I klassi antigeenile, kusjuures seondumise afiinsuse määrab glükoproteiin. Tsütotoksilised T-rakud toodavad ka tsütokiine, mis aktiveerivad immuunsüsteemi.

CD8-retseptori α- ja β-ahel

Areng

T-rakkude küpsemine antigeeni esitava raku abil

T-rakkude areng saab alguse hematopoeetiliste tüvirakkude diferentseerumisest luuüdis. Luuüdis tekkinud rakud migreeruvad tüümusesse, kus leiab aset VDJ-rekombinatsioon ehk somaatiline rekombinatsioon. VDJ-rekombinatsioon võimaldab piiratud geenide kombineerimisega saada väga palju erinevaid retseptoreid, mis omakorda on oluline võimalikult suure hulga antigeenide äratundmiseks. Rakud, mis on jõudnud tüümusesse ehk tümotsüüdid jätkavad jagunemist. Esialgu puuduvad tümotsüütidel CD4- ja CD8-glükoproteiinid. Eristumata on ka γ-δ-T-rakud, mis osalevad soolestiku epiteelis mittevalguliste patogeenide äratundmises. Tüümuses toimub pidev uute retseptorite genereerimine, rekombineerides T-raku retseptorite α- ja β-ahela geene. T-raku retseptorite geenide variatsiooniline kombineerimine võimaldab toota T-rakke, mis seonduvad miljonitele antigeenidele. T-rakke, mis on omandanud nii CD4- kui ka CD8-koretseptorid ning stabiilse TCR-i, nimetatakse topeltpositiivseteks – need on nii CD4- kui ka CD8-positiivsed. Topeltpositiivseid T-rakke eksponeeritakse tüümuses autoantigeenidele ja selekteeritakse kahe mehhanismi abil:

• positiivne selektsioon, mille käigus selekteeritakse nõrgalt MHC-autoantigeeni-kompleksile seondunud tümotsüüdid, mis jätkavad diferentseerumist;
• negatiivne selektsioon, mille käigus liiga tugevasti MHC-autoantigeeni-kompleksile seondunud tümotsüüdid lähevad apoptoosi.

Positiivse selektsiooni eesmärk on elimineerida ebaefektiivsed ja negatiivse selektsiooni eesmärk on elimineerida autoimmuunsust põhjustavad T-rakud. Selektsiooni käigus läheb umbes 98% rakkudest apoptoosi. Selektsiooni läbinud tümotsüüdid diferentseeruvad üksikpositiivseteks. Neil T-rakkudel esineb ainult CD4- või CD8-retseptor ja vastavalt sellele kuuluvad nad CD4+ või CD8+ T-rakkude hulka. CD8+ T-rakud muutuvad aktiveerumisel tsütotoksilisteks T-rakkudeks. Koos fenotüüpse küpsusega saabub ka funktsionaalne küpsus ning CD8+ T-rakud on edaspidi võimelised indutseerima somaatiliste rakkude apoptoosi.

Aktivatsioon

Enne aktivatsiooni on tegemist naiivsete T-tappurrakkudega, mis pole veel puutunud kokku antigeeniga ja on seetõttu aktiveerumata. T_c-rakud on võimelised pärast aktiveerumist indutseerima apoptoosi. Aktivatsioon toimub mitme etapina ja kuigi kirjeldatud on ka alternatiivseid radu, on peamiseks aktivatsioonirajaks TCR-vahendatud seondumine MHC I klassi antigeenile. T-tappurrakkude retseptorid tunnevad ära vaid I klassi MHC-valgud. T-tappurrakkudel on CD8-valk, mis seondub kõikidel somaatilistel rakkudel esinevate I klassi MHC-valkudega. Rakkude proteasoomides lagundatud valgud paigutuvad MHC-valkudele ja kompleks transporditakse rakumembraani. T-rakkude retseptorid tunnevad ära peptiidi ja I klassi MHC valgu kompleksi raku pinnal, aga mitte kumbagi komponenti üksikuna. Kuna proteasoomides lagundatakse ka kehaomaseid valke, siis on MHC I koostises rakkude pinnal esindatud ka normaalse valkude uuenduse käigus tekkinud peptiidid.

Et tappurrakud ei hävitaks keha normaalseid rakke, hävitatakse T-rakkude arengu käigus organismis need T-rakkude populatsioonid, millel on retseptorid kehaomaste valkude suhtes. Kui T-tappurrakk seostub rakuga, mille pinnal on MHC I kompleksina eksponeeritud võõrvalgu fragmendid, vabanevad sellest tsütokiinid ja toimub tõenäoliselt apoptoos. Samal ajal T-rakud paljunevad ja tekivad aktiveeritud T-tappurrakkude kloonid.

Antigeeniga seondumisel osaleb ka glükoproteiin, millel on koretseptori roll, ja tema seondumise afiinsus määrab T-raku efektiivsuse. Antigeenile seondumine põhjustab T-tappurrakkude aktiveerumise. MHC I antigeeni esitamine on omane tuumaga rakkudele, seega saab aktiveeritud T_c indutseerida vaid tuumaga rakkude apoptoosi.

Seondumine

T-rakkude seondumist vahendab α-β-TCR. α-β-TCR on kaheahelaline glükoproteiin, mida leidub kõigi veres ringlevate T-rakkude pinnal. α-β-TCR tunneb ära MHC esitatud antigeene. Antigeenideks on enamasti lühikesed peptiidisegmendid, mida MHC esitab membraanil paikneva retseptori kaudu. MHC-retseptorile seonduvad T-rakud enamasti mõneks sekundiks, kuid võõrvalgu äratundmisel kuni mitmeks tunniks. CD4+ ehk T-abistajaraku roll piirdub enamasti immuunsüsteemi ergutamisega tsütokiinide vahendusel ja uute leukotsüütide valmimise kiirendamisega. CD8+ rakk seondub oma α-β-TCR ja koretseptoriga MHC I tetrameerile ning moodustunud TCR/MHC/CD8-kompleks määrab tsütotoksilise T-raku vastuse. Võõrpeptiidi äratundmine ja piisavalt tugev seondumine kutsub esile apoptoosi.

Toime

Aktiveerunud T-tappurrakud läbivad klonaalse ekspansiooni tsütokiini IL-2 vabanemise tõttu. IL-2 on T-rakkude kasvufaktor ja indutseerib nende jagunemist. Antigeeni ära tundvate T-rakkude arv kasvab ja uued antigeenile spetsialiseerunud T-rakud jätkavad nakatunud somaatiliste rakkude otsingut. Antigeen-positiivsed somaatilised rakud suunatakse apoptoosi.

Apoptoosi indutseerimine

Apoptoos Fas-ligandi vahendusel

Apoptoosi kutsuvad T-tappurrakud esile, seondudes pöördumatult nakatunud või kahjustatud somaatilisele rakule. Apoptoosile peab eelnema T_c aktivatsioon ja püsiv seondumine MHC-I-retseptorile. Seejärel vabanevad T_c vesiikulitest perforiinid ja tekitavad rakumembraani auke, mille kaudu saavad siseneda gransüümid. Gransüümid on seriinproteaasid, mis aktiveerivad kaspaase. Gransüüme hoiustab T_c rakk lüsosoomides aktiveerimata kujul. Gransüümid sisenevad perforiinide tekitatud avauste kaudu vesiikulitena, seejärel vabanevad lüsosoomist kaltsiumiioonide mõjul ja aktiveeruvad. Kaspaaside kaskaadi aktiveerumine viib lõpuks apoptoosini. Tsentrifuugitavas rakukultuuris toimub kaspaaside aktiveerumine viie minuti jooksul, kuid apoptoos ilmneb mõne tunni möödudes, kui tuum kondenseerub ja raku pinnalt hakkavad vabanema laguprodukte sisaldavad vesiikulid.

T_c-rakud kasutavad apoptoosi indutseerimiseks ka Fas-sõltuvat rada. Fas-raja korral toimub T-tappurrakus esmalt Fas-ligandide süntees. Fas-ligandid ehk FasL-id seonduvad Fas-molekulile raku pinnal. Seondumise tulemusena aktiveeritakse samuti kaspaaside kaskaad, mis viib apoptoosini.

Roll immuunvastuses

RNA-viirused

RNA-onkoviiruste loend:

• C-hepatiidi viirus ehk HCV;
• HTLV-1 ehk täiskasvanu ägeda leukeemia tekitaja (ingl human T-cell leukemia virus);
• HTLV-2 ehk retikuloendoteliaalse leukeemia tekitaja (ingl human T-cell lymphotropic virus);
• inimese immuunpuudulikkuse viirus (ingl human immunodefciency virus) ehk HIV;
• jt.

DNA-viirused

 

 Lisaks mitmetele erinevatele viiruslikele komponentidele (näiteks viirusliku DNA insertsioonidena genoomis) on mitmed uuringud tõendanud ka teatud DNA-viiruste olemasolu hea- ja pahaloomuliste kasvajate kudedes.

Nende olemasolu (viirusliku DNA tuvastamine biopsiaproovides) ja vähitekke vahelised seosed pole veel selged. Hinnanguliselt võib 15% inimese vähijuhtumitest seostada viirustega.

DNA-onkoviiruste loend

 inimese papilloomiviirus (ingl human papillomavirus) ehk HPV;

• B-hepatiidi viirus (ingl hepatitis B virus) ehk HBV;
• Epsteini-Barri viirus (ingl Epstein-Barr virus) ehk EBV, ka HHV4;
• Kaposi sarkoomiga seostuv herpesviirus ehk inimese herpesviirus 8 (ingl Kaposi’s sarcoma-associated/human herpes virus 8) ehk HHV8 jpt.

B-hepatiit

B-hepatiidi viirus on viirus, mis põhjustab B-hepatiiti. B-hepatiit on üks levinumaid nakkushaigusi. Arvatakse, et maailmas on 400 miljonit kroonilist B-hepatiidi kandjat, kusjuures B-hepatiit on ligikaudu sada korda nakkavam kui HIV. HBV genoom esineb kaheahelalise DNA kujul ja replikatsioon toimub üle RNA vaheprodukti. HBV on mittetsütolüütiline ehk ei põhjusta peremeesraku lüüsumist. Sellele lisandub HBV võime oma replikatsiooni alla suruda ja olla seetõttu immuunsüsteemile peaaegu märkamatu. B-hepatiit ei ole maksarakkudele tsütotoksiline, küll aga on seda tsütotoksilised T-rakud. Ägeda nakkuse puhul on tsütotoksiliste T-rakkude toime tugev ja 95% täiskasvanuid terveneb spontaanselt ilma püsivate kahjustusteta, samas kui enamikul imikutest tekib persistentne infektsioon. Persistentse ehk kroonilise infektsiooni korral, kui organismi tsütotoksiliste T-rakkude aktiivsus on väike ja organism ei suuda B-hepatiidi viiruseosakestest vabaneda, võib kujuneda maksatsirroos või halvemal juhul maksavähk.

Immuunsüsteemi vastureaktsioon on CD4+ ja CD8+ T-rakkude süntees. CD4+ rakkudel on pigem CD8+ rakke hooldav ja aktiveeriv toime. CD4+ rakud on tuntud ka kui T-abistajarakud. Peamine immuunvastus oleneb CD8+ rakkudest, mis kutsuvad esile nakatunud rakkude apoptoosi, kuigi mõlemad T-rakkude grupid eritavad tsütokiine ja kemokiine, mis aktiveerivad täiendavalt immuunsüsteemi. Seeläbi suureneb nakkusohus olevate rakkude vastupanuvõime ja toimub virionide eemaldamine ringlusest. CD8+ rakkude indutseeritud apoptoos on peamine viis viirusest vabanemiseks, kuid sellega kaasneb ka maksa enda kahjustumine. Persistentse nakkuse korral toimub pidev CD8+ rakkude indutseeritud apoptoos ja kompensatsiooniks rakkude vähenemisele käivitub maksarakkude taastootmine.

Vaktsiin

Rohked uuringud keskenduvad adaptiivse immuunsüsteemi aktiveerimisele, eriti CD8+ rakkude abil, mis omavad keskset rolli vähi- ja viirusvastases võitluses. Eesmärgiks on luua sünteetilised T-rakud, millel oleks suurema afiinsusega retseptorid vähi, HIV, EBV ja HBV vastu. CD8+ rakkude baasil loodav vaktsiin on siiski teoreetiline, kuna kõik immuunsüsteemi mehhanismid pole veel teada.