Hüpertsütokineemia

Hüpertsütokineemia (ladina hypercytokinaemia), ka tsütokiinitorm (inglise cytokine storm, hispaania tormenta de citocinas, vene цитокиновый шторм), on immuunsüsteemi massiivne, potentsiaalselt letaalne süsteemne põletikuline reaktsioon patogeenile, mis seisneb immuunrakkude aktiveerimises tsütokiinide poolt ja põletikukolde tekkimises ja levimises. Immuunvastusena aktiveeritud immuunrakud, mis on füsioloogilistest piiridest väljunud, vallandavad omakorda uue tsütokiinide ja mitmete teiste biokeemiliste vahendajaainete hulga.

Hüpertsütokineemia täpseid mehhanisme siiani ei tunta. Arvatakse, et teatud põletiktsütokiinide komplekteerimisel mängib rolli reniin-angiotensiin süsteem, mõned patogeenid suudavad end immuunsüsteemi eest varjata ja teatud aja märkamatult paljuneda, teised aga on võimelised immuunsüsteemi hüperstimulatsiooni põhjustama.

Protsess ja sellega kaasnev ei allu teatud ajavahemikul homöostaasi seisundile ning loetakse, et sellisena ei täida peremeesorganismi kaitsefunktsioone – seetõttu seostatakse seda immunopatoloogiaga.

Erinevatel põhjustel (sh ravimid, kirurgilised operatsioonid, viirused, bakterid ja või patogeenide 'kooselu' Candida albicans ja Staphylococcus aureus jpt) käivitunud põletikku aktiveeriv reaktsioon põhjustab põletikukoldes kudede hävimise, ühtaegu kannavad biokeemilised signaalmolekulid põletikusignaalid naaberkudedele põhjustades elundite töö häirumise ja kiirelt edasi kandudes võtavad need süsteemse iseloomu, haarates kogu organismi ja olenevalt haigustekitajast võivad põhjustada kas sepsist või isegi surma.

Hüpertsütokineemia korral võib kliiniline pilt erinevate haiguslike seisundite korral erineda.

Hüpertsütokineemia korral vabastatakse peremeesorganismi erinevate rakkude poolt mitmeid biokeemilisi vahendajaid nagu vabad radikaalid, koagulatsiooni faktorid, tsütokiinid jpt. Nii täheldatakse patsientide vereseerumis nii põletikutsütokiinide (TNF-α, IL-1 ja IL-6) kui põletikuvastaste tsütokiinide (IL-10) hulga suurenemist.

Viiruslik

A-gripiviiruse infektsioon

A-gripiviiruse infektsiooni korral on gripihaigete vereseerumis tuvastatud tsütokiinide ja glükoproteiinide taseme tõus, nagu IL-1β, IL-1Ra, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β jt.

Linnugripp inimestel

 Inimestel põhjustab linnugrippi A-tüüpi gripiviiruse alatüüp H5N1. Viirus kutsub esile immuunvastusena tsütokiinide düsregulatsiooni põhjustades seega lümfoid(-immuun)süsteemi ülereageerimise ('äkkrünnaku') – hüpertsütokineemia, mille korral sünteesitakse ja eritatakse suurel hulgal põletikutsütokiine ja kemokiine, olulisemad neist TNF-alfa, IL-6 ja IFN-gamma.

Hüperstsütokineemiaga linnugripi korral seostatakse potentsiaaselt eluohtlikke kliinilisi sümptomeid ja seisundeid, nagu kopsuödeem, akuutne bronhopneumoonia, alveolaarne verejooks, hemofagotsütaarne sündroom ja täiskasvanu respiratoorse distressi sündroom, mille kutsuvad esile talitlevate kudede nekroos ja hävinemine.

Ebola viirushaiguse immunopatoloogia

 Ebolaviirus põhjustab tõenäoliselt immuunsüsteemi ja soonte endoteeli düsregulatsiooni, mille täpseid mehhanisme praegu veel ei tunta.

Uurijad on tuvastanud, et Ebola viiruse valgud VP24 ja VP35 blokeerivad peremeesorganismi interferooni (IFN)-alfa/beeta sünteesi ja signaali edastamist IFN-alfa/beeta ja IFN-gamma retseptoritele ning takistavad bioloogiliste vahendajaainete signaalide saatmist rakutuuma ja osalevad seeläbi kaasasündinud immuunsuse inhibeerimises.

Ebolaviiruste peamisteks märklaud-rakkudeks on veresoonte ja elundite sisepinna endoteelirakud (endoteel), parenhüüm, mononukleaarsed fagotsüüdid, maksarakud, dendriitrakud, ringlevad monotsüüdid.

Ebola viirus paljuneb edukalt dendriitrakkudes, ilma et vabastataks tsütokiine. Infitseerunud dendriitrakkude küpsemine ebaõnnestub ja ebaõnnestub ka immuunvastus, kuna ei esitleta antigeene NK-, T- ja B-rakkudele, aidates kaasa Ebola-viirusnakkuse levikule organismis.

Arvatakse, et need rakud transpordivad viiruseosakesed lümfisoonte ja lümfiga edasi lümfisõlmedesse ja teistesse elunditesse. Haiguse progresseerudes, kui nakatuvad monotsüüdid ja makrofaagide, vabastatakse märkimisväärsetes kogustes tsütokiine, lämmastikoksiidi jpt aineid.

Tsütokiinide (nii peremeesorganismi kui viiruse eritatavad virokiinid) vabanemist seostatakse palaviku ja põletikuliste protsessidega. Surmlõppega seostatakse hüpertsütokineemiat – mida osutavad tsütokiinide IFN-γ, IFN-α, IL-2, IL-10 ja tuumornekroosifaktor alfa kõrgenenud tase ja nimetatud seisund kahjustab maksa ning neere.

Gabonis ja Kongo Vabariigis 1996 ja 2003 aset leidnud Ebola viirushaiguse puhangute ajal kogutud vereproovide in vitro uuringute põhjal seostatakse surmlõppega põletikutsütokiinide (IL-1β, IL-1RA, IL-6, IL-8, IL-15 ja IL-16) ning kemokiinide ja kasvufaktorite (MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, M-CSF, MIF, IP-10, GRO-α ja eotaxin) hüpersekretsiooni.

Rõuged

 Rõugeviiruste põhjustatud rõugete immunopatoloogiat seostatakse hüpertsütokineemiaga.

Bakteriaalne

Tulareemia

 Gramnegatiivse bakteri Francisella tularensis'e põhjustatud tulereemia korral võivad kohale 'rullunud' kemokiinid ja teised vabastatud biokeemilised signaalained signaliseerida vajadusest haiguskoldesse lümfotsüüte juurde transportida ja indutseerida hüpertsütokineemiat, mis võib kaitse- ja kontrollmehhanismide töö mitte taastumisel, surmaga lõppeda.

Bioloogiline ravi

 Erinevate haiguste (reumatoidartriit, pahaloomulised kasvajad jpt) bioloogilises ravis kasutavate inimeste bioloogiliste ravimite (näiteks monoklonaalsed antikehad, lahustuv tuumorinekroosifaktor alfa retseptor jpt) immuunteraapia tulemusel tekkiv potentsiaalselt eluohtlik 'tsütokiinide tormi' laadne seisund ehk tsütokiinimürgistus (või ka tsütokiiniülitundlikkus) kannab nimetust cytokine release syndrome (CRS).

Bioloogiliste komponentidega rakuteraapiad, nagu näiteks 'T-rakuteraapia' (inglise keeles T-cell treatments), on tõenäoliselt väga võimekad, kuna enamik patsiente kannatab ravi tulemusel nn tsütokiinitundlikkuse käes, see on molekulide koopereerumine vastustamaks 'vähirakkude rünnet', selle tulemusel on surnud ka vähemalt seitse patsienti.

Nimi

Termin võeti kasutusele aastal 1993 seoses peremehe siiriku vastase reaktsiooniga (graft-versus-host disease, GVDH)

Tsütokiinid

Tsütokiinid (inglise keeles cytokines) on selgrootutel ja selgroogsetel loomadel tuumaga rakkude poolt komplekteeritavate ja vabastatavate mitmesuguste väikesemolekuliliste lahustuvate valkude või glükoproteiinide koondnimetus, mis vahendavad lühiajaliselt ja lokaalselt erinevaid bioloogilisi toimeid ja rakkudevahelist informatsiooni.

Tsütokiinidesarnaseid valke on tuvastatud ka bakteritel ja viirustel.

Tsütokiinid on erineva keemilise koostisega. Igale tsütokiinile vastab kindel tsütokiini retseptor. Need võivad võrgustikke moodustada.

Tsütokiine komplekteerivad eri liiki rakud, kuid enim on uuritud lümfoid(-immuun)süsteemile toimet avaldavaid tsütokiine, mis reguleerivad immuunrakkude kasvu, diferentseerumist, aktivatsiooni ja immuunvastust.

Tsütokiine komplekteeritakse ja vabastatakse ka kasvajarakkude poolt kasvaja mikrokeskkonnas.

Tsütokiine toodetakse ka biotehnoloogilisel teel ja neid kasutatakse mitmete bioloogiliste ravimite koosseisus.

Rakkudevahelise informatsiooni vahendamise käigus toimuvat tsütokiinide vabanemist mõjutavad ka parasiidid, bakterid, närvirakkude kasvufaktor, viirused jm. Tsütokiinide leidumine veres on esimeseks laboratoorseks tunnuseks, et organism on viirusega nakatunud.

Immuunsüsteemi aktivatsioonil osaleb hulgaliselt tsütokiine, kusjuures üks tsütokiin võib eri rakkudele erinevat toimet ja mitu tsütokiini võivad ühesugust toimet avaldada.

Tsütokiinide tüübid

Tsütokiinide põhilised rühmad on interferoonid, interleukiinid, kasvaja nekroosifaktorid, kolooniaid stimuleerivad faktorid ja kemokiinid, lümfokiinid ning kasvutegurid.

Tsütokiinid ja nendega seotud faktorid liigitatakse ka järgmiselt:

• anti-inflammatoorsed tsütokiinid (IL-10, TGFβ, IL-1Ra, IL-13, PGE2, PGJ2)
• proinflammatoorsed tsütokiinid (TNF, IL-1β, IL-6, IL12/IL-18, IL-4, IFN-γ)
• regulatoorsed tsütokiinid.

Kesknärvisüsteemis

Kesknärvisüsteemi rakud jagavad immuunsüsteemiga retseptoreid neuropeptiidide, neurotransmitterite ja tsütokiinide ringluses. Tsütokiinide retseptoreid, mis on võimelised ka ise tsütokiine komplekteerima, on leitud ka teistel rakkudel nagu neuronid, adipotsüüdid, sünoviotsüüdid, fibroblastid, osteoblastid, granulotsüüdid, endoteliaalrakud, astrotsüüdid.

Peaaju

Peaajju võivad tsütokiinid, sisenedes hematoentsefaalse barjääri kaudu, sattuda kas vigastuse, trauma või põletiku tõttu.

Erinevad tsütokiinid vallandavad ajus nii neurokeemilisi, neuroimmuunseid kui ka neuroendokriinseid muutusi.

Arvatakse, et tsütokiinid mõjutavad aju monoaminergilist neurotransmissiooni, seoseid on leitud serotoniin-, noradren- kui dopaminergiliste süsteemidega. Olenevalt tsütokiinide liigist võivad need stimuleerida ajus serotoniini tagasihaaret ja vähendavad serotoniini sünteesi.

Depressioon

Ka depressiooni psühhopatoloogiat on püütud kirjeldada tsütokiinitekkelise teooria abil.

Funktsioonid

Tsütokiinide funktsioonideks on mitmete tähtsate bioloogiliste protsesside juhtimine, nagu:

• rakkude kasvamine
• rakkude diferentseerumine
• rakkude aktiveerimine
• immuunsus
• põletik
• kudede uuenemine
• sidekoestumine
• elundite teke.

Tsütokiinid ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (telg)

Lümfoid(-immuun)süsteem ja hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telg suhtlevad ka tsütokiinide vahendusel. Tsütokiin IL-1 on hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje stimulaator. Ka IL-6 ja IL-10 ning TNFα võivad nimetatud telje aktiveerida.

Roomajad

Roomajatel (sh madudel) komplekteeritakse ja vabastatakse vastavate rakkude poolt (näiteks monotsüüdid ja makrofaagid) vajadusel peamiselt proinflammatoorseid tsütokiine.

Imetajatel

Paljunemine

Tsütokiinidel on tähtis roll ka imetajate sugulisel paljunemisel ja raseda (ema) (tiine emase) immunotolerantsuse tekkes loote suhtes aga ka embrüo (loote) kudede arengus. Emakas ja teistes paljunemisprotsessidega seotud kudedes peetakse peamiseks tsütokiini IL-1β komplekteerimist ja vabanemist aga ka IFNα, IFNβ, IFN γ, IFNτ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, TGFα, TGFβ, TNFα jt.

Inimestel

Tüümus

Tüümuse tsütokiinide toime on paikne ja nende sünteesimise võime omistatakse kõikidele teatud profiili ja arenguastmega tüümuse rakupopulatsioonidele, kuid enim seostatakse tsütokiinidega siiski tüümuse epiteelirakke ja tümotsüüte.

Tüümuse tsütokiinide bioloogilise toime edastamisel loetakse määravaks tüümuse rakkude pinnal ekspresseeritavate tsütokiinide retseptoreid – ühtede rakkude eritatavaid tsütokiine võidakse edastada teist tüüpi rakkudele, nii näiteks indutseerib IL-7, mida sünteesivad tüümuse epiteelirakud või strooma fibroblastid CD4(-)CD8(-) tümotsüütide kasvu ja diferentseerumist.

Tüümuse tsütokiinide süntees on valdavalt spontaanne ja funktsiooniks on tümotsüütide migratsiooni regulatsioon. Tüümuse tsütokiinid ei osale oluliselt immuunvastuses.

Naiste rinnapiimas

Naiste rinnapiimas leidub imetamisperioodil mitmeid tsütokiine: interleukiinid 1β, IL-6, IL-8, IL-10 ja tuumornekroosifaktor alfa (TNFα).

Tsütokiinid ja maohammustus

Maohammustuse (sh mürkmao) korral vabaneb hammustada saanu erinevatest organismi rakkudest, nagu makrofaagid, neutrofiilid, eosinofiilid, basofiilid, lümfotsüüdid jt hulgaliselt tsütokiine ja ka teisi bioloogiliselt aktiivseid signaal- ja vahendajaaineid nagu prostaglandiinid, hapnikuradikaalid, lämmastikoksiid (NO), tromboksaanid, leukotrieenid ja ka vere ensüümi mediaatoreid jpt.

Immunopatoloogia

 Tsütokiinide massiivne, kontrollimatu sünteesimine ja vabastamine organismi erinevate rakutüüpide poolt teatud haiguslike seisunditega kaasuvalt võib põhjustada hüpertsütokineemiat.

Bioloogiline ravi

 Erinevate haiguste (reumatoidartriit, pahaloomulised kasvajad jpt) bioloogilises ravis kasutavate inimeste bioloogiliste ravimite (näiteks monoklonaalsed antikehad, lahustuv tuumorinekroosifaktor alfa retseptor jpt) immuunteraapia tulemusel tekkivat potentsiaalset eluohtlikku tsütokiinide tormi laadset seisundit ehk tsütokiinimürgistust (või ka tsütokiiniülitundlikkust) nimetatakse cytokine release syndrome (CRS).

Ajaloolist

• 1974. aastal kasutas Stanley Cohen esmakordselt terminit "tsütokiin".

Lümfokiinid

Lümfokiinideks nimetatakse vahel selgroogsete loomade lümfisüsteemi T-lümfotsüütide poolt komplekteeritavaid ja vabastatavaid väikesemolekulilisi (~12–30 kDa) lahustuvaid valke.

Lümfokiinid potentseerivad teiste lümfotsüütide funktsioone ja jagunemist ning aktiveerivad makrofaagide liikumist põletikukoldesse, abistavad B-lümfotsüüte antikehade komplekteerimisel.

Lümfokiinid liigitatakse tsütokiinide rühma interleukiinide hulka. Tähtsaimad T-abistajarakkude poolt komplekteeritavad ja eritatavad lümfokiinid tänapäeval on^[3] IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, G-CSF – granulotsüütide ja makrofaagide (monotsüütide) kolooniat stimuleeriv faktor, interferoon-gamma.

Tuumorinekroosifaktor

 Lümfokiinide hulka liigitatakse ka makrofaagide sünteesitud lümfokiin tuumorinekroosifaktor (TNF), mis aktiveerib koos IL-1-ga lümfotsüüte ja kutsub esile rakkude apoptoosi.

T-abistajarakud

-abistajarakud ehk CD4-rakud ehk CD4-lümfotsüüdid ehk T4-lümfotsüüdid ehk T_h rakud ehk T_H rakud ehk T-helperrakud on paljude selgroogsete lümfisüsteemi rakud. T-abistajarakud liigitatakse T-lümfotsüütide hulka. Nende ülesandeks on omandatud immuunkaitse aktivatsioon ja tsütokiinide komplekteerimine ning vabastamine teiste immuunkaitses osalevate rakkude abistamiseks.

Diferentseerunud CD4-rakkude pinnal paiknevad CD4-retseptorid ja neid nimetatakse CD4⁺ T rakkudeks.

Liigitus

T-abistajarakud liigitatakse kokkuleppeliselt:

• T_h0 rakud ehk üldpopulatsioon; need aktiveerivad olenevalt tsütokiinide toimest diferentseerumise kas:
  • T_h1 rakkudeks (seostatakse enim tsütokiinide IFN-γ, IL-2, TNFα komplekteerimisega)
  • T_h2 rakkudeks (seostatakse enim järgmiste tsütokiinide IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNFβ komplekteerimisega aga ka IL-5,IL-9 IL-13 komplekteerimisega)
  • T_h3 rakkudeks, nende ülesanded on seni ebaselged, arvatakse, et nad inhibeerivad T_h1- ja T_h2-rakke ja on spetsialiseerunud limaskesta kaitsele;
• Tüüp 17-T-abistajarakud (TH17-lümfotsüüdid) (avastatud 2005) (seostatakse enim tsütokiinidega IL-17a, IL-17e; neid loetakse olulisteks autoimmuunhaiguste väljakujunemisel ja epiteelirakkude kaitsel).

Üksik T-abistajarakk ei ole võimeline kõiki tsütokiine eritama, samuti ei komplekteeri nad organismis täpselt eeltoodud tsütokiine. Kui abistajarakud paljunevad ja moodustavad kloone siis võidakse neid uuesti aktiveerida nii, et nad hakkavad komplekteerima teisi tsütokiine, nagu näiteks IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10 ja TNF.

• • • Mõnikord liigitatakse T-abistajarakkude alatüüpide hulka ka CD4+ T rakkude alatüübi T_FH rakud – nende ülesandeks on T-helperitelt signaali saades B-lümfotsüütide aktivatsioon, mis võimaldab neil diferentseeruda antikehi tootvateks plasmarakkudeks.

Lümfokiinid

 Tähtsaimad T-abistajarakkude komplekteeritavad ja eritatavad tsütokiinide rühma kuuluvad lümfokiinid tänapäeval on IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, G-CSF – granulotsüütide ja makrofaagide (monotsüütide) kolooniat stimuleeriv faktor, gammainterferoon.

Ravimite toime

Mitmed ravimid (sh immunosupressandid nagu kortikosteroidid, tsütostaatikumid jt) pidurdavad lümfotsüütide paljunemist ja langetavad ka T-abistajarakkude hulka.

Ka osad antibiootikumid, nagu näiteks tsüklosporiin A, langetavad T-abistajarakkude paljunemisvõimet ja diferentseerumist ning langetavad ka IL-2 komplekteerimist ja väljastamist.

T-mälurakud

Mälu-T-rakkudeks ehk T-mälurakkudeks (inglise memory T cells) nimetatakse paljude selgroogsete lümfisüsteemi (lümfoid(-immuun)süsteemi) rakke. Mälu-T-rakud liigitatakse T-lümfotsüütide hulka, kuna nad moodustuvad nii CD4⁺T- kui ka CD8⁺-T-rakkudest.

T-mälurakud on tüümustekkelised, kuid migreeruvad hiljem luuüdisse.

Ülesanded

T-mälurakkude populatsioon on väike, kuid nad ringlevad mitte ainult lümfoidkoes, vaid kogu organismis. Nende ülesandeks loetakse antigeeniga kokkupuute kohta käiva informatsiooni säilitamist ja kiiret reageerimist sama antigeeniga kokkupuutel, isegi aastate möödudes.

Toime

T-mälurakke ja B-mälurakke (indutseeritud vaktsiinipõhiseid) seostatakse immuunmäluga. T-mälurakkude kohta on vähe andmeid. Kokkupuutel sama antigeeniga aktiveerivad APC-rakud arvatavasti 2 tunni jooksul T-mälurakud. Pärast aktivatsiooni moodustavad T-mälurakud üsna kiiresti hulgaliselt T-abistaja- ja tsütotoksilisi T-rakke. Enamik T-lümfotsüüte hävib pärast ägeda nakkuse taandumist, kuid arvatakse, et T-mälurakud jäävad siis ellu.

Kliiniline meditsiin

Arvatakse, et T-mälurakud on need, kes käivitavad siirdatud elundite hülgamise.

Liigitus

T-mälurakkude populatsioonil eristatakse järgmisi allpopulatsioone:

• central memory ehk (T_CM cells) – komplekteerivad ja eritavad IL-2, kuid mitte gammainterferooni (IFNγ) või IL-4;
• effector memory ehk (T_EM cells) – komplekteerivad tsütokiine IFNγ ja IL-4.

Tserebraalne ehk omandatud akromatopsia

Tserebraalne akromatopsia ehk omandatud akromatopsia on akromatopsia (värvuste nägemise puudumise) tüüp, mida ei põhjusta silma võrkkestas avalduv geneetiline defekt, vaid peaaju koore kahjustus.

Seda põhjustab kahjustus peaaju koore käärudes gyrus lingualis ja gyrus fusiformis ajupõhja lähedal kuklasagara ventromediaalses osas. Põhjuseks on peaaegu alati trauma või haigus.

Tserebraalse akromatopsiaga seotud kudede asukoha tõttu ning mõlema ajupoolkera kahjustumise nõude tõttu on täielik tserebraalne akromatopsia väga haruldane.

Tserebraalse akromatopsia haiged ütlevad, et neil pole mitte mingeid värvuselamusi või sageli ka ei märka värvuste nägemise kaotust ning ütlevad lihtsalt, et maailm paistab võidununa või üksluisena. Nad ei tee ära standardseid kliinilisi teste, näiteks Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testi (värvuste järjestamine nimetamise nõudeta).

Erinevalt teistest värvipimeduse vormidest säilib selle haiguse puhul võime tajuda värvuste piire pindadel. Näiteks näevad nad punast ruutu rohelisel taustal ka siis, kui heleduse erinevus puudub. Paistab isegi, et tserebraalse akromatopsia haiged suudavad eristada värvuste üleminekul tekkivaid kontraste, kuid nad ei suuda võrrelda mitte kõrvuti asetsevaid värvusi.

Tserebraalne akromatopsia illustreerib, kuidas värvusinformatsiooni saab kasutada mitmel otstarbel, millest ainult üks on pinna värvuse tajumine. Nende erinevate otstarvete jaoks on nägemisanalüsaatoris nähtavasti erinevad mehhanismid.

Värvipimeda maalikunstniku juhtum

Kõige tuntum tserebraalse akromatopsia juhtum on Jonathan I. juhtum, mida kirjeldab Oliver Sacksi ja Robert Wassermani juhtumiuurimus "The Case of the Colorblind Painter". Artiklis jälgitakse Jonathan I. kogemust tserebraalse akromatopsiaga alates kuklasagara traumast, mille tagajärjel ta kaotab värvuste tajumise võime. "(...) niipea kui ta sisenes, leidis ta, et kogu tema ateljee, mille seintel rippusid säravates värvides maalid, oli nüüd äärmiselt hall ja värvilage. Tema lõuendid, abstraktsed värvilised maalid, mille järgi teda kunagi tunti, olid nüüd hallikad või mustvalged. Tema maalid, mis kunagi olid olnud assotsiatsioonide-, tunnete- ja tähendusterikkad, paistsid talle nüüd võõrad ja tähenduseta. Sel hetkel oli ta oma suurest kaotusest rusutud. ... Ta oli kogu elu olnud maalikunstnik; nüüd oli tema kunstki ilma tähenduseta ning ta ei kujutanud enam ette, mida edasi teha." Ta püüab kohaneda värvusteta maailmaga ning lõpuks aktsepterib oma seisundit ning on isegi selle eest tänulik. Autorid kirjeldavad tserebraalse akromatopsia mõju tema kunstile, psüühikale ja värvinägemisele.

"Hr I. ei talunud inimeste muutunud välimust ("nagu animeeritud hallid skulptuurid") ega omaenese muutunud välimust peeglis: ta vältis seltskondlikku läbikäimist ja pidas seksi võimatuks. Ta nägi inimeste ihu, oma naise ihu, omaenese ihu vastikult hallina; "ihuvärv" paistis talle nüüd "rotivärvina". See oli nii isegi suletud silmadega, sest tema üleloomulikult elav ("eideetiline") visuaalne kujutlusvõime oli säilinud, kuid nüüd ilma värvideta, ning sundis talle peale kujutlusi, sundis teda "nägema", kuid nägema endamisi oma akromatopsia valesusega. Toidud olid talle oma hallika, surnud välimusega vastikud ja ta pidi silmad kinni panema, et süüa. Aga sellest polnud suurt kasu, sest kujutlus tomatist oli sama must nagu tomati väljanägemine."

Akromatopsia ehk värvipimedus

Akromatopsia ehk värvipimedus ehk täielik värvipimedus ehk värvipimesus ehk totaalne värvuspimedus (ladina keeles achromatopsia; lühend ACHM) ehk akromaasia on patoloogiline seisund, mis seisneb värvuste nägemise puudumises. Klassifikaatoris RHK-10 on see alamjaotises H53.5.

Tavaliselt on akromatopsia puhul tegu autosoomse retsessiivse kaasasündinud värvuste nägemise häirega. Kolvikesed ei registreeri valgust. Kaasasündinud akromatopsiat on seostatud vähemalt nelja erineva geneetilise defektiga: kahel juhul on muteerunud tsükliliste nukleotiidide poolt avatavad ioonikanalid (ACHM2, ACHM3), ühel juhul kolvikese fotoretseptori transdutsiin (GNAT2, ACHM4). Neljandal juhul on põhjus teadmata.

Akromatopsia võib olla ka omandatud (tserebraalne akromatopsia).

Klassifikatsioon

Akromatopsia jaotatakse kaasasündinud akromatopsiaks ehk pärilikuks akromatopsiaks ehk kepikesemonokromaasiaks ehk kaasasündinud akromaasiaks ning omandatud akromatopsiaks ehk tserebraalseks akromatopsiaks.

Kaasasündinud akromatopsia jaotatakse omakorda täielikuks akromatopsiaks ehk tüüpiliseks akromatopsiaks ja mittetäielikuks akromatopsiaks ehk ebatüüpiliseks akromatopsiaks.

Sümptomid

Akromatopsiaga inimene näeb maailma sadades halli varjundites.

Kaasasündinud akromatopsia

Peale selle on akromatopsiahaigetel tavaliselt väike nägemisteravus (umbes 10% normaalsest) ja väga suur valgustundlikkus.

Täielik akromatopsia

Täieliku akromatopsia korral esinevad peale täieliku võimetuse värve eristada muu hulgas veel väike nägemisteravus (alla 20%), silmatõmblus ja raske valguskartus.

Silmapõhi on täiesti normaalne, kuid puudub päevanägemine. Kepikesed töötavad normaalselt.

Mittetäielik akromatopsia

Mittetäieliku akromatopsia sümptomid sarnanevad täieliku akromatopsia omadega, kuid avalduvad vähemal määral. Nägemisteravus on vähenenud. Silmatõmblus ja valguskartus võivad esineda, kuid võivad ka mitte esineda. Kolvikeste funktsioon on kahjustunud ainult osaliselt.

Nägemisteravus ja -stabiilsus esimese kuue-seitsme eluaasta jooksul paraneb.

Põhjused

Kaasasündinud akromatopsia

Akromatopsia kaasasündinud vormide teadaolevad põhjused on kõik seotud fotoretseptor-rakus toimuva fototransduktsiooni häirega. Nimelt on tegu kolvikeste võimetusega reageerida valgusele hüperpolarisatsiooniga. Selle teadaolevad põhjused on mutatsioonid kolvikese tsükliliste nukleotiidide poolt avatavates ioonikanalites CNGA3 (ACHM2) ja CNGB3 (ACHM3) ning kolvikese transdutsiinis GNAT2 (ACHM4).

Patofüsioloogia

Akromatopsia molekulaarne patomehhanism on üldiselt võimetus õigesti juhtida guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme muutusi või neile õigesti reageerida. cGMP on eriti tähtis nägemise jaoks, sest selle tase kontrollib tsükliliste nukleotiidide poolt avatavate ioonikanalite (CNG-de) avanemist. cGMP kontsentratsiooni kahanemine toob kaasa nende ioonikanalite sulgumise, mis viib hüperpolarisatsioonini ning neurotransmitter glutamaadi väljutamise lakkamiseni. Võrkkesta CNG-del on kaks α- ja kaks β-alaühikut (kolvikestes on vastavalt CNGA3 ja CNGB3). CNGB3 üksinda ei saa funktsionaalseid kanaleid tekitada (CNGA3 kohta see ei kehti). CNGA3 ja CNGB3 koos tekitavad kanaleid, millele on omane muutunud membraaniekspressioon, ioonipermeaablus (Na⁺ vs K⁺ ja Ca²⁺), aktivatsiooni suhteline cAMP/cGMP aktivatsiooni suhteline tõhusus, vähenenud väline rektifikatsioon, jooksev vilkumine ning tundlikkus L-cis-diltiaseemi tekitatud blokeeringu suhtes.

Mutatsioonide tagajärjel kipub kaduma CNGB3 funktsioon või suurenema CNGA3 funktsioon (sageli suureneb afiinsus cGMP-le). cGMP tasemeid kontrollib kolvikese transdutsiini GNAT2 aktiivsus. GNAT2 mutatsioonide tagajärjeks kipub olema kärbitud ja enamasti mittefunktsionaalne valk, mis teeb võimatuks cGMP tasemete muutmise footonite poolt. On positiivne korrelatsioon nende valkude mutatsioonide tugevuse ja akromatopsia fenotüübi täielikkuse vahel.

ACHM2

Mõned CNGA3 mutatsioonid kärbivad kanaleid, muutes need enamasti mittefunktsionaalseteks, aga paljudel seda toimet ei ole. Sügavuti on uuritud väheseid mutatsioone (vt Tabel 1), aga on teada üks funktsioon, mis tekitab funktsionaalseid kanaleid. See mutatsioon (T369S) tekitab aga ilma CNGB3-ta ekspresseerumise korral sügavaid muutusi. Üks nendest on vähenenud afiinsus tsüklilisele guanosiinmonofosfaadile. Teiste muutuste seas on alajuhtivus, ühekanalilise kineetika muutus ja suurenenud kaltsiumiläbilaskvus. Kui aga mutatsiooniga T369S kanalid töötavad koos CNGB3-ga, siis jääb ainukeseks kõrvalekaldeks jääb suurenenud kaltsiumiläbilaskvus. Pole küll otseselt selge, kuidas see Ca²⁺ voolu suurenemine tekitab akromatopsiat, kuid ühe hüpoteesi järgi vähendab see signaali ja müra suhet.

Teised iseloomustatud mutatsioonid, sealhulgas Y181C ja teised S1-piirkonna mutatsioonid, põhjustavad voolutiheduse vähenemist kanali võimetuse tõttu tagada transporti pinnani. Säärane funktsioonikaotus jätab kaheldamatult kolvikese ilma võimest reageerida nägemisstiimulile, kutsudes esile akromatopsia.

Veel vähemalt üks missense-mutatsioon väljaspool S1-piirkonda (T224R) viib samuti funktsioonikaotuseni.

Tabel 1. Kokkuvõte akromatopsiahaigetel leitud CNGA3 mutatsioonidest

Mutatsioon		Piirkond	Funktsionaalne? (teadaolev või ennustatud)	Tagajärg	Viited
Nukleotiid	Aminohape
c.C67T	p.R23X	N-ots	Ei?		[3]
c.148insG	p.I50DfsX59	N-ots	Ei		[4]
c.A485T	p.D162V	N-ots			[4]
c.C488T	p.P163L	N-ots			[4], [5]
c.A542G	p.Y181C	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.A544T	p.N182Y	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.C556T	p.L186F	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.G572A	p.C191Y	S1-2	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.G580A	p.E194K	S1-2	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[4]
c.C586T	p.G196X	S1-2	Ei?		[3]
c.C661T	p.R221X	S2	Ei?		[3]
c.C667T	p.R223W	S2-3			[3],[4]
c.C671G	p.T224R	S2-3	Ei	No current	[1],[4]
c.G778A	p.D260N	S3			[4]
c.G800A	p.G267D	S3-4			[4]
c.C829T	p.R277C	S4			[4]
c.G830A	p.R277H	S4			[4]
c.C847T	p.R283Q	S4			[4], [5]
c.G848A	p.R283W	S4			[4], [5]
c.C872G	p.T291R	S4			[4], [5]
c.934_936del	p.312delI	S5			[4]
c.G947A	p.W316X	S5	Ei?		[4]
c.T1021C	p.S341P	Poor			[4]
c.C1106G	p.T369S	poor	Jah	Suurenenud kaltsiumi sissevool	[1], [4]
c.C1114T	p.P372S	Poor			[4]
c.T1139C	p.F380S	Poor			[4]
c.T1217C	p.M406T	S6			[4]
c.C1228T	p.R410W	C-ots			[4], [5]
c.C1279T	p.R427C	C-ots			[4]
c.C1306T	p.R436W	C-ots			[3], [4]
c.G1320A	p.W440X	C-ots	Ei?		[4]
c.1350insG	p.V451GfsX453	C-ots	Ei?		[4]
c.A1412G	p.N471S	C-ots			[4]
c.1443insC	p.I482HfsX5	C-ots	Ei?		[3]
c.A1454T	p.D485V	C-ots			[4]
c.G1529C	p.C510S	cNMP			[4]
c.G1538A	p.G513E	cNMP			[4]
c.G1547A	p.G516E	cNMP			[4]
c.T1565C	p.I522T	cNMP			[4]
c.G1574A	p.G525D	cNMP			[4]
c.G1585A	p.V529M	cNMP			[4], [5]
c.C1609T	p.Q537X	cNMP	Ei?		[3], [4]
c.C1641A	p.F547L	cNMP			[4], [5]
c.G1642A	p.G548R	cNMP			[3]
c.G1669A	p.G557R	cNMP			[4], [5]
c.G1688A	p.R563H	cNMP			[4]
c.C1694T	p.T565M	cNMP			[4]
c.G1706A	p.R569H	cNMP			[3], [4]
c.A1718G	p.Y573C	cNMP			[4]
c.G1777A	p.E593K	cNMP			[4]
c.C1963T	p.Q655X	C-ots			[4]
Lühendid: SX, transmembraanne segment number X; SX-Y, linker-regioon transmembraansete segmentide X ja Y vahel; cNMP, tsüklilise nukleotiidi (cAMP või cGMP) sidumispiirkond.

ACHM3

CNGB3 mutatsioone on iseloomustatud väga vähe, kuid valdav enamik neist tekitab kärbitud kanalid, mis on enamasti mittefunktsionaalsed. Enamasti on tagajärjeks haplopuudulikkus, mõnikord aga toimib lõigatud valk antimorfselt. Levinuim ACHM3 põhjustav mutatsioon T383IfsX12 tekitab mittefunktsionaalse lõigatud valgu, mis ei transpordi õigesti rakumembraanini.

Omandatud akromatopsia

Omandatud akromatopsia on omandatud värvipimeduse vorm, mida põhjustab peaaju koore kahjustus. Silmapõhja rakud on normaalsed.

Toimetulek

Akromatopsiahaiged elavad abivahendeid kasutades tavaliselt iseseisvat ja täisväärtuslikku elu. Et päikesevalgus neid ei pimestaks, kannavad nad tihti tumedaid prille ja enamasti ka värvilisi kontaktläätsi.

Levik

Akromatopsia esineb ühel inimesel 30 000-st. USA-s esineb see ühel inimesel 33 000-st.

Väikesel Mikroneesia atollil Pingelapil kannatab akromatopsia all 3000 elanikust umbes 5%.

Akromatopsia Pingelapil

Umbes 1775 laastas Pingelapi atolli Mikroneesias taifuun Lengkieki. Tormist ja sellele järgnenud näljahädast pääses eluga umbes kakskümmend inimest, kellest ühel oli akromatopsia heterosügootsus.

Neli põlvkonda pärast seda esines pudelikaela efekti tõttu akromatopsia 5% rahvastikust, kusjuures geenikandjaid oli veel 30%.

Kohalikud elanikud nimetavad akromatopsiat maksun (pingelapi keeles 'mitte näha').

Oliver Sacks uuris Pingelapi akromatopsiahaigeid kohapeal ning kirjutas nendest raamatu "The Island of the Colour-blind"

Uurimislugu

Akromatopsiahaigete elamusi on uurinud Oliver Sacks ja Knut Nordby (viimasel oli endal akromatopsia).