Akromatopsia ehk värvipimedus

Akromatopsia ehk värvipimedus ehk täielik värvipimedus ehk värvipimesus ehk totaalne värvuspimedus (ladina keeles achromatopsia; lühend ACHM) ehk akromaasia on patoloogiline seisund, mis seisneb värvuste nägemise puudumises. Klassifikaatoris RHK-10 on see alamjaotises H53.5.

Tavaliselt on akromatopsia puhul tegu autosoomse retsessiivse kaasasündinud värvuste nägemise häirega. Kolvikesed ei registreeri valgust. Kaasasündinud akromatopsiat on seostatud vähemalt nelja erineva geneetilise defektiga: kahel juhul on muteerunud tsükliliste nukleotiidide poolt avatavad ioonikanalid (ACHM2, ACHM3), ühel juhul kolvikese fotoretseptori transdutsiin (GNAT2, ACHM4). Neljandal juhul on põhjus teadmata.

Akromatopsia võib olla ka omandatud (tserebraalne akromatopsia).

Klassifikatsioon

Akromatopsia jaotatakse kaasasündinud akromatopsiaks ehk pärilikuks akromatopsiaks ehk kepikesemonokromaasiaks ehk kaasasündinud akromaasiaks ning omandatud akromatopsiaks ehk tserebraalseks akromatopsiaks.

Kaasasündinud akromatopsia jaotatakse omakorda täielikuks akromatopsiaks ehk tüüpiliseks akromatopsiaks ja mittetäielikuks akromatopsiaks ehk ebatüüpiliseks akromatopsiaks.

Sümptomid

Akromatopsiaga inimene näeb maailma sadades halli varjundites.

Kaasasündinud akromatopsia

Peale selle on akromatopsiahaigetel tavaliselt väike nägemisteravus (umbes 10% normaalsest) ja väga suur valgustundlikkus.

Täielik akromatopsia

Täieliku akromatopsia korral esinevad peale täieliku võimetuse värve eristada muu hulgas veel väike nägemisteravus (alla 20%), silmatõmblus ja raske valguskartus.

Silmapõhi on täiesti normaalne, kuid puudub päevanägemine. Kepikesed töötavad normaalselt.

Mittetäielik akromatopsia

Mittetäieliku akromatopsia sümptomid sarnanevad täieliku akromatopsia omadega, kuid avalduvad vähemal määral. Nägemisteravus on vähenenud. Silmatõmblus ja valguskartus võivad esineda, kuid võivad ka mitte esineda. Kolvikeste funktsioon on kahjustunud ainult osaliselt.

Nägemisteravus ja -stabiilsus esimese kuue-seitsme eluaasta jooksul paraneb.

Põhjused

Kaasasündinud akromatopsia

Akromatopsia kaasasündinud vormide teadaolevad põhjused on kõik seotud fotoretseptor-rakus toimuva fototransduktsiooni häirega. Nimelt on tegu kolvikeste võimetusega reageerida valgusele hüperpolarisatsiooniga. Selle teadaolevad põhjused on mutatsioonid kolvikese tsükliliste nukleotiidide poolt avatavates ioonikanalites CNGA3 (ACHM2) ja CNGB3 (ACHM3) ning kolvikese transdutsiinis GNAT2 (ACHM4).

Patofüsioloogia

Akromatopsia molekulaarne patomehhanism on üldiselt võimetus õigesti juhtida guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme muutusi või neile õigesti reageerida. cGMP on eriti tähtis nägemise jaoks, sest selle tase kontrollib tsükliliste nukleotiidide poolt avatavate ioonikanalite (CNG-de) avanemist. cGMP kontsentratsiooni kahanemine toob kaasa nende ioonikanalite sulgumise, mis viib hüperpolarisatsioonini ning neurotransmitter glutamaadi väljutamise lakkamiseni. Võrkkesta CNG-del on kaks α- ja kaks β-alaühikut (kolvikestes on vastavalt CNGA3 ja CNGB3). CNGB3 üksinda ei saa funktsionaalseid kanaleid tekitada (CNGA3 kohta see ei kehti). CNGA3 ja CNGB3 koos tekitavad kanaleid, millele on omane muutunud membraaniekspressioon, ioonipermeaablus (Na⁺ vs K⁺ ja Ca²⁺), aktivatsiooni suhteline cAMP/cGMP aktivatsiooni suhteline tõhusus, vähenenud väline rektifikatsioon, jooksev vilkumine ning tundlikkus L-cis-diltiaseemi tekitatud blokeeringu suhtes.

Mutatsioonide tagajärjel kipub kaduma CNGB3 funktsioon või suurenema CNGA3 funktsioon (sageli suureneb afiinsus cGMP-le). cGMP tasemeid kontrollib kolvikese transdutsiini GNAT2 aktiivsus. GNAT2 mutatsioonide tagajärjeks kipub olema kärbitud ja enamasti mittefunktsionaalne valk, mis teeb võimatuks cGMP tasemete muutmise footonite poolt. On positiivne korrelatsioon nende valkude mutatsioonide tugevuse ja akromatopsia fenotüübi täielikkuse vahel.

ACHM2

Mõned CNGA3 mutatsioonid kärbivad kanaleid, muutes need enamasti mittefunktsionaalseteks, aga paljudel seda toimet ei ole. Sügavuti on uuritud väheseid mutatsioone (vt Tabel 1), aga on teada üks funktsioon, mis tekitab funktsionaalseid kanaleid. See mutatsioon (T369S) tekitab aga ilma CNGB3-ta ekspresseerumise korral sügavaid muutusi. Üks nendest on vähenenud afiinsus tsüklilisele guanosiinmonofosfaadile. Teiste muutuste seas on alajuhtivus, ühekanalilise kineetika muutus ja suurenenud kaltsiumiläbilaskvus. Kui aga mutatsiooniga T369S kanalid töötavad koos CNGB3-ga, siis jääb ainukeseks kõrvalekaldeks jääb suurenenud kaltsiumiläbilaskvus. Pole küll otseselt selge, kuidas see Ca²⁺ voolu suurenemine tekitab akromatopsiat, kuid ühe hüpoteesi järgi vähendab see signaali ja müra suhet.

Teised iseloomustatud mutatsioonid, sealhulgas Y181C ja teised S1-piirkonna mutatsioonid, põhjustavad voolutiheduse vähenemist kanali võimetuse tõttu tagada transporti pinnani. Säärane funktsioonikaotus jätab kaheldamatult kolvikese ilma võimest reageerida nägemisstiimulile, kutsudes esile akromatopsia.

Veel vähemalt üks missense-mutatsioon väljaspool S1-piirkonda (T224R) viib samuti funktsioonikaotuseni.

Tabel 1. Kokkuvõte akromatopsiahaigetel leitud CNGA3 mutatsioonidest

Mutatsioon		Piirkond	Funktsionaalne? (teadaolev või ennustatud)	Tagajärg	Viited
Nukleotiid	Aminohape
c.C67T	p.R23X	N-ots	Ei?		[3]
c.148insG	p.I50DfsX59	N-ots	Ei		[4]
c.A485T	p.D162V	N-ots			[4]
c.C488T	p.P163L	N-ots			[4], [5]
c.A542G	p.Y181C	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.A544T	p.N182Y	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.C556T	p.L186F	S1	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.G572A	p.C191Y	S1-2	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[2],[4]
c.G580A	p.E194K	S1-2	Ei	Ei transpordi õigesti endoplasmaatilisest retiikulumist välja	[4]
c.C586T	p.G196X	S1-2	Ei?		[3]
c.C661T	p.R221X	S2	Ei?		[3]
c.C667T	p.R223W	S2-3			[3],[4]
c.C671G	p.T224R	S2-3	Ei	No current	[1],[4]
c.G778A	p.D260N	S3			[4]
c.G800A	p.G267D	S3-4			[4]
c.C829T	p.R277C	S4			[4]
c.G830A	p.R277H	S4			[4]
c.C847T	p.R283Q	S4			[4], [5]
c.G848A	p.R283W	S4			[4], [5]
c.C872G	p.T291R	S4			[4], [5]
c.934_936del	p.312delI	S5			[4]
c.G947A	p.W316X	S5	Ei?		[4]
c.T1021C	p.S341P	Poor			[4]
c.C1106G	p.T369S	poor	Jah	Suurenenud kaltsiumi sissevool	[1], [4]
c.C1114T	p.P372S	Poor			[4]
c.T1139C	p.F380S	Poor			[4]
c.T1217C	p.M406T	S6			[4]
c.C1228T	p.R410W	C-ots			[4], [5]
c.C1279T	p.R427C	C-ots			[4]
c.C1306T	p.R436W	C-ots			[3], [4]
c.G1320A	p.W440X	C-ots	Ei?		[4]
c.1350insG	p.V451GfsX453	C-ots	Ei?		[4]
c.A1412G	p.N471S	C-ots			[4]
c.1443insC	p.I482HfsX5	C-ots	Ei?		[3]
c.A1454T	p.D485V	C-ots			[4]
c.G1529C	p.C510S	cNMP			[4]
c.G1538A	p.G513E	cNMP			[4]
c.G1547A	p.G516E	cNMP			[4]
c.T1565C	p.I522T	cNMP			[4]
c.G1574A	p.G525D	cNMP			[4]
c.G1585A	p.V529M	cNMP			[4], [5]
c.C1609T	p.Q537X	cNMP	Ei?		[3], [4]
c.C1641A	p.F547L	cNMP			[4], [5]
c.G1642A	p.G548R	cNMP			[3]
c.G1669A	p.G557R	cNMP			[4], [5]
c.G1688A	p.R563H	cNMP			[4]
c.C1694T	p.T565M	cNMP			[4]
c.G1706A	p.R569H	cNMP			[3], [4]
c.A1718G	p.Y573C	cNMP			[4]
c.G1777A	p.E593K	cNMP			[4]
c.C1963T	p.Q655X	C-ots			[4]
Lühendid: SX, transmembraanne segment number X; SX-Y, linker-regioon transmembraansete segmentide X ja Y vahel; cNMP, tsüklilise nukleotiidi (cAMP või cGMP) sidumispiirkond.

ACHM3

CNGB3 mutatsioone on iseloomustatud väga vähe, kuid valdav enamik neist tekitab kärbitud kanalid, mis on enamasti mittefunktsionaalsed. Enamasti on tagajärjeks haplopuudulikkus, mõnikord aga toimib lõigatud valk antimorfselt. Levinuim ACHM3 põhjustav mutatsioon T383IfsX12 tekitab mittefunktsionaalse lõigatud valgu, mis ei transpordi õigesti rakumembraanini.

Omandatud akromatopsia

Omandatud akromatopsia on omandatud värvipimeduse vorm, mida põhjustab peaaju koore kahjustus. Silmapõhja rakud on normaalsed.

Toimetulek

Akromatopsiahaiged elavad abivahendeid kasutades tavaliselt iseseisvat ja täisväärtuslikku elu. Et päikesevalgus neid ei pimestaks, kannavad nad tihti tumedaid prille ja enamasti ka värvilisi kontaktläätsi.

Levik

Akromatopsia esineb ühel inimesel 30 000-st. USA-s esineb see ühel inimesel 33 000-st.

Väikesel Mikroneesia atollil Pingelapil kannatab akromatopsia all 3000 elanikust umbes 5%.

Akromatopsia Pingelapil

Umbes 1775 laastas Pingelapi atolli Mikroneesias taifuun Lengkieki. Tormist ja sellele järgnenud näljahädast pääses eluga umbes kakskümmend inimest, kellest ühel oli akromatopsia heterosügootsus.

Neli põlvkonda pärast seda esines pudelikaela efekti tõttu akromatopsia 5% rahvastikust, kusjuures geenikandjaid oli veel 30%.

Kohalikud elanikud nimetavad akromatopsiat maksun (pingelapi keeles 'mitte näha').

Oliver Sacks uuris Pingelapi akromatopsiahaigeid kohapeal ning kirjutas nendest raamatu "The Island of the Colour-blind"

Uurimislugu

Akromatopsiahaigete elamusi on uurinud Oliver Sacks ja Knut Nordby (viimasel oli endal akromatopsia).

T-lümfotsüüdid ehk T-rakud

T-lümfotsüüdid ehk T-rakud (ladina lymphocytus T) on paljude selgroogsete lümfisüsteemi rakud. T-lümfotsüüdid kuuluvad leukotsüütide hulka.^[1]

Inimese T-lümfotsüüt skaneeriva elektronmikroskoobiga vaadates

T-lümfotsüütide areng, morfoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

T-lümfotsüüdid arenevad luuüdis tüvirakkudest ja küpsevad harkelundis, tüümuses. Sealt on tulnud ka nende rakkude nimes olev T-täht. Tüümuses küpsevaid T-rakke nimetatakse tümotsüütideks.

T-lümfotsüüte seostatakse rakulise immuunsusega, kuid nende paljunemist ja aktiveerimist moduleerivad muudki molekulid, näiteks närvirakkude kasvufaktor.^[2]

T-lümfotsüütide rakumembraan sisaldab valke – T-rakkude retseptoreid. Nemad reageerivad antigeeni pinnal asuvate molekulirühmade abil.

Arvatakse, et pärast ägeda nakkuse likvideerimisel osalemist hävib suur hulk T-lümfotsüüte, ellu jäävad T-mälurakud.^[3]

LiigitusRedigeeri

T-lümfotsüütidel eristatakse rakkude ülesannete põhjal 3 põhilist rühma:

• regulatoorsed T-lümfotsüüdid ehk supressor-T-rakud
• T-abistajarakud ehk CD4-rakud
• tsütotoksilised T-rakud

Vahel lisandub ka neljas rühm: looduslikud T-tappurrakud.

Osad T-lümfotsüüdid, kes säilitavad informatsiooni teatud kindla antigeeniga kokkupuute kohta ja on võimelised reageerima sama antigeeniga ka aastate möödudes loetakse T-mälurakkudeks.

PaiknemineRedigeeri

T-lümfotsüütide populatsioonid ja paiknemine on üksikutes elundites erinevad, nii paiknevad T-lümfotsüüdid lümfisõlmedes parakortikaalses osas, põrnas aga arterioole ümbritsevates tuppedes.^[4]

MolekulidRedigeeri

BeetaendorfiinidRedigeeri

Lümfotsüüdid võivad endorfiine sünteesida, seega tõenäoliselt ka T-rakud, (CD4+ ja CD8+ T rakud metaboliseerivad).^[5]

Põletike ajal on tuvastatud endorfiine T-rakkudes, B-rakkudes, monotsüütides ja makrofaagides.

Beetaendorfiine seostatakse mitmete autoimmuunhaiguste patogeneesiga. Oletatakse, et immunosupressioon tuleneb immuuntekkeliste (seoseliste) põletikuliste haiguslike seisundite korral tsütokiinide suurenenud sünteesist ja eritamisest, mis stimuleerib ka beetaendorfiinide teket nii näärmehüpofüüsi kui ka lümfotsüütide poolt, see omakorda inhibeerib T-abistajarakkude talitlust ja võimalik, et reguleerib ka antikehade tootmist.^[6]

InimestelRedigeeri

PatoloogiaRedigeeri

T-rakkude puudulikkusega seostatakse inimestel mitmesuguseid sündroome, mille patogenees ja geneetilise defekti iseloom pole seni veel selgeks saanud.^[7]

• primaarne CD4⁺ T-rakkude defitsiit
• primaarne CD7 T-rakkude defitsiit
• IL-2 defitsiit (põhjuseks ilmselt IL-2 geeni võimetus transkribeerida, sündroomi esineb tihti raske immuunpuudulikkusega lastel, kusjuures T-lümfotsüütide hulka loetakse normi piires olevaiks)
• kaltsiumi äravoolu häire jpt.

T-rakkudega seotud haiguslikud seisundid (osaline)Redigeeri

• • Goodpasture'i sündroom

T-rakud ja ülitundlikkusreaktsioonidRedigeeri

T-rakud osalevad IV tüübi ehk aeglastes ülitundlikkusreaktsioonides, kus sensibilseerunud T-lümfotsüüdid produtseerivad tsütokiine, mis tekitavad põletikulist reaktsiooni, koekahjustust ja nekroosi.^[8]

T-rakud osalevad ka transplantaadi äratõukereaktsioonis.

Omandatud immuunpuudulikkuse korralRedigeeri

T-rakud osalevad omandatud immuunpuudulikkuse, mis võib inimestel (ja ka loomadel) tekkida kas nakkushaiguste, lümfoomide, kiirituste, kemoteraapia, immunosupressioonravi, autoimmuunhaiguste või ka vananemisega seonduvalt, välja kujunemisel.^[9]

HI-viirus ja T-lümfotsüüdidRedigeeri

HI-viiruse märklauaks on lümfoid(-immuun)süsteemi olulised rakud ja ka närvisüsteemi rakud. HI-viirus kinnitub lümfotsüütidele, persisteerib T-abistajarakkudes, makrofaagides, dendriitrakkudes ja reageerib T-hävitajarakkudega ning hävitab need. Harilikult kaob nakatunul immuunsus mõne aasta jooksul.^[9]

Ravimite toimeainedRedigeeri

Mitmed retseptiravimite toimeained, nagu kodeiin jpt aktiveerivad inimese nuumrakkude tsütokiinide ja kemokiinide sünteesi. Kodeiini indutseeritud inimese nuumrakkude degranulatsiooni toimel aktiveeritakse ühe läbiviidud katse kohaselt sellised kemo- ja tsütokiinid nagu IL-8, GM-CSF, TNF, MCP-1 ja RANTES. Need tsüto- ja kemokiinid lükkavad käima ja aktiveerivad põletikurakke nagu T-rakud, dendriitrakud ja neutrofiilid kes kõik võivad aidata kaasa kodeiini ülitundlikkuse tekkele.^[10]

Mitmete operatsiooni ajal surnud laste ja täiskasvanute surmasid seostatakse küll manustatud opioidide ülitundlikkusreaktsioonidega kuid IgE või T-rakkude vahendatud allergilisi reaktsioone opiodidele esineb siiski harva^[11].

KardiokirurgiaRedigeeri

Tümektoomia ja T-lümfotsüüdidRedigeeri

 Pikemalt artiklis Tümektoomia

Harkelundieemaldus on invasiivne kirurgiline ravimeetod.

Tänapäeval avatud südamelõikuse käigus vastsündinute ja väikelaste tüümus tavaliselt eemaldatakse, et ta ei segaks ja/või raskendaks operatsiooni läbiviimist.^[12]

Noores eas tümektoomia läbinud naistel ei arene munasarjad tõenäoliselt talitlusvõimeliseks, paljud sellised naised jäävad sigimisvõimetuks.

Tümektoomia järel areneb inimestel välja immuundefitsiit, mis uuringute alusel seisneb tüümuse funktsioonide, CD4+ ja CD8+ T-rakkude ja naiivsete CD4+ T-rakkude vähenemises.

Tänapäeval on veel selgusetu, kas tümektoomia läbinud patsiendid, kelle organismi kaitsevõimet juhtivad struktuurid meenutavad vananevate inimeste oma, on vastuvõtlikumad põletikulistele haigustele, autoimmuunsusele või kasvajate arengule või kannatavad nakkushaiguste ning oportunistlike patogeenide tekitatud seisundite käes, nagu seda on täheldatud normaalse vanadusega seonduvalt.

Ioonikanal

Ioonikanal ehk ioonkanal on transmembraanne valk, kus membraani läbivatest valgumolekulidest moodustub kanal ehk poor. Ioonikanalid aitavad tekitada ja kontrollida elektrilist gradienti läbi kõikide elusrakkude rakumembraani (vt puhkepotentsiaal), võimaldades ioonide liikumist mööda elektrokeemilist gradienti (näit närviimpulsi teke ja ülekanne).

Alametitsiini ioonikanal

Ioonikanal avaneb (näiteks ligandi toimel) ning laseb perioodiliselt ja väga valikuliselt läbi teatud ioonid või ühe või mitu aniooni või katiooni.

Üldiseloomustus

Kaks peamist omadust, mis eristavad ioonikanaleid teistest ioontransporteritest ehk ioonpumpadest:

• ioonikanalit läbivaid ioone on palju (miljon või enam iooni sekundis);^[2]
• ioonid läbivad kanali mööda elektrilist gradienti, vajamata ATP kujul lisaenergiat ega mõnda muud mehhanismi.

Ioonikanalid paiknevad peaaegu kõikide elusorganismide rakkude rakumembraanides ja mitmes rakuorganellis. Valk moodustab kitsa ava läbi membraani, kust pääsevad läbi vaid kindla suuruse ja/või laenguga ioonid. Seda kutsutakse selektiivseks permeaabluseks ehk selektiivseks läbitavuseks. Tüüpiline ioonikanal on vaid ühe või kahe aatomi laiuse vahega oma kitsaimast kohast ning seda saavad läbivad vaid kindlat tüüpi ioonid, näiteks kaalium või naatrium. Mõned kanalid võivad olla aga läbitavad rohkem kui üht tüüpi ioonidele, kuid üldiselt peavad ioonid siiski sama laenguga olema: positiivsed katioonid või negatiivsed anioonid. Ioonid liiguvad läbi kanali üksteise järel tihti sama kiiresti kui mujal lahuses. Mitme iooni läbitavust reguleeritakse värava ehk tõkkega, mis avaneb ja sulgub reaktsioonina keemilisele või elektrilisele signaalile, temperatuurile või mehaanilisele jõule.

Ioonikanalid on integraalsed membraanivalgud, koosnedes tavaliselt mitmest valgust. Eri alaühikud ehk subühikud on tavaliselt homoloogilised või identsed ning paiknevad ringikujuliselt tihedalt üksteise kõrval, omavahel membraani läbivat poori moodustades. Pingeseoseliste ioonikanalite poori moodustavaid alaühikuid kutsutakse α alaühikuteks ning abistavaid alaühikuid tähistatakse β, γ jne.

Bioloogiline roll

Ioonide reguleeritud ja selektiivne transport, mis toimub ioonikanalite kaudu, on aluseks mitmele fundamentaalsele füsioloogilisele protsessile. See hõlmab näiteks elektrisignaale südames ja närvisüsteemis, neerude tööd ja immuunvastust. Palju toksiine on välja arenenud halvamaks saaklooma närvisüsteemi ioonikanaleid (näiteks ämblike ja madude mürgid). Need töötavad, muutes ioonikanali juhtivust ja/või kineetikat. Ioonikanalid on ka võtmeosaks mitmes bioloogilises protsessis, mis vajavad kiireid muutusi rakkudes, näiteks südame-, skeleti- ja silelihaste kokkutõmbed, epiteelkoes toitainete ja ioonide transport, T-lümfotsüütide aktivatsioon ja pankreases insuliini vabastamine. Uute ravimite väljatöötamisel üritatakse mõjutada just ioonikanalite tööd. Ioonikanalite olulisust näitab ka see, et nad moodustavad tervelt 1,5% inimgenoomist.

Teatud tüüpi kanalite alaühiku(te) puudumine või mutatsioon neis võib viia funktsiooni kadumiseni ja on põhjuseks mitmele neuroloogilisele ja teistele haigustele.

Mitmekesisus

Elusrakkudes on üle 300 tüübi ioonikanaleid. Vastavalt läbilastavate ioonide laengule saab neid jagada katioonikanaliteks ja anioonikanaliteks. Veel saab neid jagada lekkivateks(ingl leakage) kanaliteks, mis on pidevalt avatud ja tõkestatavateks (ingl gated) kanaliteks, mida saab avada ja sulgeda vastava ligandi või muu mehhanismi abil. Kanaleid võib kategoriseerida ka tööpõhimõtte, arvu või valkude paiknemise järgi.

Ioonikanaleid saab edasi eristada, kui abistavad alaühikud tekitavad spetsiifilist tüüpi voolu.

Klassifikatsioon tõkestuse järgi

Ioonikanaleid saab klassifitseerida tõkestatuse (ingl gating) järgi, mis avab ja sulgeb kanali. Pingeseoselised ehk pingetõkestatud ioonikanalid avanevad ja sulguvad vastavalt plasmamembraani pingegradiendile, samas ligandseoselised ioonikanalid avanevad ja sulguvad vastava ligandi seondumisel kanalile.

Pingeseoselised ioonikanalid

Rakumembraanil paiknev potentsiaalide erinevuse tekitatud elektriväli põhjustab ioonikanalis konformatsioonilisi muutusi, mis vastavalt membraanipotentsiaalile avavad või sulgevad pingeseoselise ioonikanali.

• Pingeseoselised naatriumkanalid: pere sisaldab 9 liiget ja vastutab närviimpulsside tekkimise ja levimise eest. Poori moodustav α alaühik on suur ja koosneb neljast homoloogilisest kordusdomeenist. Kanal koosneb ka abistavast β alaühikust. Mõlemad alaühikud on tugevalt glükosüülitud.
• Pingeseoselised kaltsiumkanalid: pere sisaldab 10 liiget ja nad koosnevad α₂δ, β ja γ alaühikutest. Kanalid on olulised nii lihasrakkude kokkutõmmetel, ergastamisel kui ka närvirakkude ergastamisel koos virgatsaine vabastamisega.
• Pingeseoselised kaaliumkanalid: pere koosneb umbes 40 liikmest, mis jagunevad omakorda 12 alaüksuseks. Peamiselt on need kanalid tuntud selle tõttu, et nad repolariseerivad rakumembraani pärast närviimpulssi. α alaühikud, millel on 6 membraani läbivat segmenti, moodustavad tetrameere loomaks funktsioneerivat kanalit.
• Mööduva retseptorpotentsiaaliga kanalid: perekonnaliikmeid on vähemalt 28 ning neid nimetatakse TRP (ingl transient receptor potential) kanaliteks. See rühm kanaleid on väga mitmekesiste aktivatsioonimeetoditega. Mõned kanalid võivad olla konstitutiivselt avatud, samas teiste avatust reguleerivad pinge, rakusisene Ca²⁺, pH, reduktsiooniaste, osmolaarsus ja mehaaniline venitamine. Kanalid erinevad ka ioonide poolest, mida nad läbi lasevad. Mõned on selektiivselt Ca²⁺ kanalid, teised on vähem selektiivsed, funktsioneerides katioonikanalitena.
• Hüperpolarisatsioon-aktiveeritud tsükliliste nukleotiidide tõkestatavad kanalid: kanalid avanevad hüperpolarisatsiooni mõjul, erinevalt teistest tsükliliste nukleotiidide tõkestatavatest kanalitest, mis avanevad depolarisatsiooni mõjul. Need kanalid on tundlikud tsüklilistele nukleotiididele cGMP (tsükliline guanosiinmonofosfaat) ja cAMP, mis mõjutavad kanali avanemise pingetundlikkust. Kanal on läbitav monovalentsetele K⁺ ja Na⁺ katioonidele. Peres on 4 liiget, millest kõik moodustavad tetrameere kuuekordselt membraani läbivatest α alaühikutest. Kuna kanalid avanevad hüperpolarisatsiooni tingimustes, funktsioneerivad nad südame rütmi hoidvate rakkude töös.
• Pingeseoselised prootonkanalid: kanalid avanevad depolarisatsioonil, aga on tugevalt pH-sõltuvad. Tulemusena avanevad kanalid vaid juhul, kui elektrokeemiline gradient on väljapoole (tsütoplasmas on positiivsem laeng kui väljaspool rakku), mille toimel liiguvad ainult prootonid rakust välja. Sellest tulenevalt on nende funktsioon happe väljutamine rakust. Veel on need kanalid kasutuses fagotsüütides oksüdatiivse purske ajal. Kui fagotsüüt on neelanud mikroobi, siis ensüüm NADPH oksüdaas koondub membraani ja hakkab tootma reaktiivseid hapnikuühendeid, mis aitavad mikroobe surmata.

Ligandseoselised kanalid

Ligandseoselist ehk ligandtõkestatud rühma tuntakse ka kui ionotroopseid retseptoreid. Kanalid avanevad kindla ligandmolekuli seondumisel rakuvälisele retseptorvalgu domeenile. Ligandi seondumine põhjustab konformatsioonilisi muutusi kanalivalgu struktuuris, mis viib kanali avanemiseni. Sellele järgneb ioonide vool läbi plasmamembraani. Sellised kanalid on näiteks katioone läbilaskev nikotiinergiline atsetüülkoliini retseptor, ionotroopsed glutamaat-tõkestatud retseptorid, happetundlikud ioonikanalid (ASIC – acid-sensing ion channel) ja ATP-tõkestatud P2X retseptorid.

Teiste tegurite toimel avanevad kanalid

See kategooria hõlmab muuhulgas sekundaarset edastajate aktivatsiooni ja inaktivatsiooni. Nende signaal pärineb raku seest. Võrdluseks, ligandtõkestatavatel kanalitel tuleb taoline signaal väljastpoolt rakku. Sellisteks sekundaarseteks edastajateks võivad olla ioonid, mis põhjustavad kanali otsest aktivatsiooni. See erineb pingeseoseliste ioonikanalite kaudsest aktivatsioonist (ioonidest tekkinud elektriline potentsiaal põhjustab (in)aktivatsiooni).

• Mõned kaaliumkanalid:
  • kaltsium-aktiveeritud kaaliumkanalid: pere 8 liiget aktiveerib peamiselt rakusisene Ca²⁺;
  • kahe poori domeeniga kaaliumkanalid: enam kui 15 liikmest koosneva pere kanalid võivad olla aktiveeritavad kindlate lipiidide, lenduvate anesteetikumide, kuumuse, hapniku, prootonite või membraanipingega.
• Valgustõkestatavad kanalid avanevad valguse toimel. Näiteks üherakulistel vetikatel on kanalrodopsiin, mis osaleb valguse aistimises ja valgusele reageerimises.
• Mehaanilise pinge tundlikud ioonikanalid (MSC – mechanosensitive channels) avanevad ja sulguvad venimise, rebenemise, rõhumuutuse ja nihke (ingl displacement) tulemusel. Mikroorganismides on see kasutuses sensoorse andurina rakusuuruse reguleerimiseks. Nende funktsionaalset tähtsust näitab ka fakt, et E. coli'l on 5 erinevat MSC-d.
• Tsükliliste nukleotiidide tõkestatavad ioonikanalid.
• Temperatuurtõkestatud ioonikanalid avanevad reaktsioonina külmale või soojale temperatuurile. Näiteks TRPV1 avaneb, kui temperatuur tõuseb paar kraadi üle 35 °C, ja TRPM8 avaneb järsult, kui temperatuur langeb alla 25 °C.

Klassifikatsioon paiknemise järgi

Ioonikanalid võivad asuda nii rakku ümbritseval plasmamembraanil kui ka rakusiseste organellide membraanil. Kuna plasmamembraan moodustab vaid ~2% tervest raku membraanist, siis ülejäänud 98% on rakusiseste organellide koostises (nt endoplasmaatiline retiikulum, Golgi kompleks, mitokonder ja kloroplast). Selle alusel jagatakse ioonikanalid kaheks:

• Plasmamembraani kanalid paiknevad raku plasmamembraanis.
• Rakusisesed kanalid, mida klassifitseeritakse organellide järgi.
  • Endoplasmaatilise retiikulumi kanalid: sealhulgas RyR, SERCA, ORAi, IP3R, PERK.
  • Mitokondri kanalid: sealhulgas mPTP, KATP, BK, IK, CLIC5 ja Kv7.4k, mis paiknevad sisemisel membraanil, ning välimise membraani kanalid VDAC ja CLIC.
  • Kloroplasti kanalid: tülakoidi ioonikanalid.

Ioonikanali blokeerijad

Paljud anorgaanilised ja orgaanilised molekulid võivad muuta ioonikanali aktiivsust ja juhtivust. Levinumad ioonikanalite blokaatorid on näiteks:

tetrodotoksiin (TTX) – toksiin, mida kasutab kerakala enesekaitseks, blokeerides ohvri naatriumkanaleid;

saksitoksiin (STX) – neurotoksiin, mida looduslikult toodavad paljud dinoflagellaadid ja tsüanobakterid, mis blokeerib pingeseoselisi naatriumkanaleid;

konotoksiin – neurotoksiline valk, mida toodab koonustigu. Eri tüübid võivad mõjutada näiteks naatriumkanaleid, kaaliumkanaleid ning pingeseoselisi naatrium- ja kaltsiumkanaleid;

lidokaiin ja novokaiin – kasutatakse lokaalanesteetikumidena näiteks hambaravis, blokeerivad naatriumkanaleid;

dendrotoksiinid – klass presünaptilisi neurotoksiine, mida toodavad mambad, blokeerivad teatud alamtüüpe pingeseoselisi kaaliumkanaleid. Musta mamba toodetud dendrotoksiin K blokeerib eelistatult Kv1.1 kanaleid ja on aktiivne juba pikomolaarsetel kontsentratsioonidel.

Patoloogia

Loomadel (sh inimestel) seostatakse ioonikanalitega hulka haiguslikke seisundeid, nagu kaasasündinud hüperinsulism, tsüstneer, tsüstiline fibroos, Brugada sündroom, mukolipidoos IV.

Tsüstilist fibroosi põhjustab ka mutatsioon CFTR-geenis, mis kodeerib tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatorvalku (CFTR), mis on kloriidikanal. Mutatsioon selles geenis häirib kloriidiooni transporti rakust välja. Haiguse korral kattuvad kopsud seest limaga, peamine sümptom on hingamishäired. Kahjustada saavad ka maks, pankreas ja seedesüsteem.

Brugada sündroomi põhjustavad mutatsioonid pingeseoselises naatriumkanalis. Sümptomiteks on ventrikulaarne arütmia, sünkoop ja südameseiskumine, mis leiavad aset peamiselt kas magades või puhates. On täheldatud ka eelnevate sümptomiteta südame äkksurma.

Mukolipidoos IV põhjustavad mutatsioonid TRMPML1 kanalit kodeerivas geenis. Sümptomiteks on arengu mahajäämus ja progresseeruv nägemiskahjustus.

Närvisüsteemi haigustest seostatakse eri ioonikanalite düsfunktsiooniga epilepsiat, episoodilist ataksiat, auraga migreeni, Eatoni-Lamberti sündroomi, Alzheimeri tõbe, Parkinsoni tõbe, skisofreeniat, ekstrapüramidaal- ja liigutushäireid, müotoonilisi haigusseisundeid jpt.

Episoodilise ataksia tüübid 1 ja 2: esimest tüüpi põhjustavad mutatsioonid KCNA1 geenis, mis kodeerib pingeseoselist kaaliumkanalit KV1.1. Teist tüüpi põhjustavad mutatsioonid CACNA1A geenis, mis kodeerib pingeseoselist kaltsiumkanalit.

Neurotransmitter

Neurotransmitter ehk neuromediaator ehk virgatsaine ehk ülekandeaine (ka aju kemikaal, ladina keeles neurotransmittor) on looduslikult kehasisene bioloogiliselt aktiivne keemiline aine, mis sünteesitakse neuronis vastavate ensüümide poolt ja mis vabastatuna vahendab närvirakkude vahelist keemilist neurotransmissiooni närvisüsteemis.

Neurotransmitter võib erituda näiteks sünapsis või erinevatest närvilõpmetest ja võetakse vastu sihtrakku (nt presünaptilisse neuronisse) ning aktiveeritakse ja/või inhibeeritakse teise neuroni (näiteks postsünatilise neuroni) retseptorite poolt.

Täpsemalt öeldes toimub ühe närviraku presünaptilises (inglise pre-synaptic) osas vesiikulitesse pakitud keemilise aine (neurotransmitteri) transport läbi sünaptilise pilu (inglise synaptic cleft) postsünaptilisse ossa, seostudes seal teise raku membraani ligandi mõjul avanevate ioonkanalitega (inglise k ligand-gated ion channels).

Täpne endogeensete virgatsainete definitsioon seni puudub, kuna neurotransmitteriteks võivad olla keemiliselt struktuurilt suhteliselt erinevad ained, erinev on neil ka biokeemia, ja samad ained võivad mujal kehas omada ka muid funktsioone. Virgatsained võivad toimida nii vastavate retseptorite aktiveerijate kui inhibeerijatena. Lisaks võivad virgatsained avaldada toimet ka sihtrakkudele.

Levinuimad virgatsained:

• adenosiintrifosfaat on energia talletaja ja ülekandja
• adrenaliin on närvisüsteemi aktiveeriv mediaator;
• atsetüülkoliin on närvisüsteemi inhibeeriv ja ka aktiveeriv mediaator;
• bombesiin
• dopamiin on närvisüsteemi inhibeeriv ja ka aktiveeriv mediaator;
• dimetüültrüptamiin
• eikosanoidid
• enkefaliin
• γ-aminovõihape on närvisüsteemi inhibeeriv mediaator;
• gastriin
• glutamaat on närvisüsteemi kõige olulisem erutav mediaator;
• glütsiin on närvisüsteemi inhibeeriv mediaator;
• histamiin on füsioloogiliste ja immuunreaktsioonide regulaator
• lämmastikoksiid
• noradrenaliin on närvisüsteemi aktiveeriv mediaator;
• serotoniin on närvisüsteemi aktiveeriv mediaator;
• somatostatiin jt.

Neurotransmitterid on kantud kehtivasse inimese tsütoloogia ja histoloogia standardsõnavarasse Terminologia Histologica.

G-valguga seotud retseptorid

G-valguga seotud retseptorid (ingl k G protein-coupled receptors (GPCR)) moodustavad suure osa valguliste retseptorite perekonnast, mis tuvastavad rakuväliseid molekule ja aktiveerivad rakusiseseid signaaliülekande radasid, mille tagajärjel saavutatakse bioloogiline vastus (igasugune muutus raku olekus või aktiivsuses, näiteks liikumine, ainete sekreteerimine, ensüümide tootmine, geenide ekspressioon jne.). GPCR-id on membraanisisesed valgud, millel on seitse membraani läbivat domeeni (transmembraanset heeliksit).

Melanokortiin-4 retseptori struktuur, kus on näha G-valguga seotud retseptoritele iseloomulikud seitse membraani läbivat domeeni

G-valguga seotud retseptoreid leidub ainult eukarüootides, sealhulgas pärmis, kaelusviburlastes ning teistes loomades. GPCR-ile seostuvad ja neid aktiveerivad ligandid võivad olla valgustundlikud ühendid, lõhnaained, feromoonid, hormoonid või neurotransmitterid ning varieeruvad mõõtmetelt väikestest molekulidest suurte valkudeni. G-valguga seotud retseptorid on seotud paljude haigustega ning on ligi 40% moodsate ravimite sihtmärgiks. 2012. aasta Nobeli keemiaauhind anti Brian Kobilkale ja Robert Lefkowitzile nende töö eest G-valguga seotud retseptoritega.

G-valguga seotud retseptoritel on kaks põhilist signaalirada: cAMPi signaalirada ja fosfatidüülinositooli signaalirada. Kui ligand seostub GPCR-ile, toimub viimases konformatsioonimuutus, mis laseb sel käituda guaniini nukleotiidi vahetusfaktorina (ingl k Guanine nucleotide exchange factor ehk GEF). GPCR saab seejärel aktiveerida seotud G-valgu, asendades sellele seotud guanosiindifosfaadi (GDP) guanosiintrifosfaadiga (GTP). G-valgud koosnevad kolmest alaühikust (valgumolekulist, mis seostub teiste valgumolekulidega ja moodustab nendega kompleksi): alfa (α), beeta (β) ja gamma (γ), kusjuures α-alaühik on seotud GDP või GTP-ga ning β- ja γ-alaühikud moodustavad püsiva dimeerse βγ kompleksi. G-valgu α-alaühik koos GTP-ga saab dissotsieeruda β- ja γ-alaühikute küljest, et mõjutada rakusiseseid signaalmolekule või sihtmärke, sõltuvalt α-alaühiku tüübist.

Klassifikatsioon

GPCR-i perekonna täpne suurus on teadmata, aga inimese genoomi järjestuse analüüsil on leitud ligi 800 geeni (umbes 4% tervest valke kodeerivast genoomist), mis eeldatavasti kodeerivad G-valguga seotud retseptoreid. Kuigi välja on pakutud paljusid klassifitseerimise skeeme, jagatakse G-valguga seotud retseptorite perekond klassikaliselt kolme põhiklassi (A, B ja C), kus klasside järjestuste vahel pole tuvastatavat homoloogiat. Kõige suurem klass on A, kuhu kuulub ligi 85% GPCR geenidest. A-klassi kuuluvatest geenidest omakorda üle poolte kodeerivad maitsmismeele retseptoreid, ülejäänutele vastavad teadaolevad endogeensed ligandid või liigitatakse orbretseptorite alla. Järjestuse homoloogiate puudumisele vaatamata on eri klasside GPCR-id ühesuguse struktuuriga ja signaaliülekande mehhanismiga. Kokkuvõtvalt saab G-valguga seotud retseptorid jagada kuude klassi, põhinedes järjestuste homoloogial ja funktsionaalsetel sarnasustel:

• A-klass (või 1. klass) (rodopsiinilaadsed)
• B-klass (või 2. klass) (sekretiini retseptori perekond)
• C-klass (või 3. klass) (metabotroopse glutamaadi retseptor)
• D-klass (või 4. klass) (seente paljunemisferomoonide retseptorid)
• E-klass (või 5. klass) (tsüklilise AMP retseptorid)
• F-klass (või 6. klass) (kräsuline/silutud, ingl k Frizzled/smoothened)

Väga suur rodopsiini A-grupp jaguneb täiendavalt 19 alagrupiks (A1-A19). C-klassi hulka liigitatakse veel mõned retseptorid, näiteks teatud orbretseptorid ja gamma-aminobutüürhappe B (GABA(B)) retseptor.

Füsioloogiline roll

G-valguga seotud retseptorid on seotud väga paljude füsioloogiliste protsessidega. Mõned näited nende füsioloogilisest rollist:

1. Nägemismeel: opsiinid muudavad elektromagnetkiirguse rakusignaaliks fotoisomerisatsiooni reaktsiooni abil. Näiteks rodopsiin muundab 11-cis-retinaali trans-retinaaliks.
2. Maitsmismeel: GPCR-id maitsmisrakkudes vahendavad gustdutsiini vabanemist mõru ja magusa maitsega ainete söömisel.
3. Haistmismeel: haistmisrakkude (olfaktoorne epiteelkude) retseptorid seovad lõhnaaineid ja feromoone.
4. Käitumise ja meeleolu regulatsioon: imetajate ajus olevad retseptorid seovad mitmesuguseid neurotransmittereid, nende hulgas serotoniini, dopamiini, GABA-t ja glutamaati.
5. Immuunsüsteemi aktiivsuse ja põletiku regulatsioon: kemokiini retseptorid seovad ligande, mis vahendavad immuunsüsteemi rakkude vahelist suhtlust; mõned retseptorid, näiteks histamiini retseptor, seovad põletiku vahendajaid ja suunavad kindlaid rakutüüpe põletikulist vastust andma.
6. Autonoomse närvisüsteemi ülekanded: GPCR-id reguleerivad nii sümpaatilist kui parasümpaatilist närvisüsteemi, mis vastutavad paljude keha iseeneslike protsesside kontrolli eest, nagu vererõhk, pulss ja seedimisprotsessid.
7. Homöostaasi moduleerimine.
8. On seotud mõnda tüüpi kasvajate kasvu ja levikuga.

Struktuur

GPCR on membraanisisesed valgud, millel on seitse membraani läbivat domeeni (transmembraanset heeliksit). Retseptori rakuvälised osad võivad olla glükosüleeritud. Need rakuvälised aasad sisaldavad ka kahte tsüsteiinijääki, mis moodustavad disulfiidsidemeid, mis stabiliseerivad retseptori struktuuri. Varajased G-valguga seotud retseptorite struktuurid põhinesid nende nõrgal analoogial bakterirodopsiiniga, mille struktuur oli määratud nii elektrondifraktsiooni kui ka röntgenkristallograafia abil. Aastal 2000 õnnestus saada esimene imetaja GPCR-i (veise rodopsiini) kristallstruktuur. Kuigi retseptori põhiosa, seitse transmembraanset heeliksit, on ühesugune, erineb heeliksite paiknemine üksteise suhtes märgatavalt bakterirodopsiinist. 2007. aastal saadi ka esimene inimese GPCR-i struktuur. Kohe järgnes ka kõrgema eraldusvõimega struktuur samast retseptorist. See inimese β2-adrenergilise retseptori struktuur osutus väga sarnaseks veise rodopsiiniga heeliksite paiknemise osas. Samas on teise rakuvälise silmuse konformatsioon kahel struktuuril täiesti erinev. Kuna see silmus moodustab "kaane", mis katab ligandi sidumistaskut, illustreerib see konformatsioonide erinevus homoloogia mudelite loomise raskusi, põhinedes ainult rodopsiini struktuuril.

Eraldatud on ka aktiveeritud ja/või agonisti sidunud GPCR-ide struktuurid. Need struktuurid näitavad, kuidas ligandi seostumine rakuvälises osas muudab retseptori rakusisese osa konformatsiooni. Suurim muutus on viienda ja kuuenda heeliksi väljapoole liikumine. Aktiveeritud β2-adrenergiline retseptor kompleksis Gs-iga (G-valk, mis aktiveerimisel stimuleerib adenülaadi tsüklaasi) kinnitas, et G-valgu α-alaühik seostub selle liikumise tulemusel tekkinud taskusse.

Ligandid

GPCR-ide ligandide nimekiri on küllaltki pikk. Nende hulka kuuluvad adenosiin, bombesiin, endoteliin, γ-aminobutüürhape (GABA), melanokortiinid, neuropeptiid Y, opioidpeptiidid, opsiinid, somatostatiin, biogeensed amiinid (nt dopamiin, epinefriin, norepinefriin, histamiin, glutamaat, atsetüülkoliin ja serotoniin), kemokiinid, lipiidsed põletiku vahendajad (nt prostaglandiinid, prostanoidid, leukotrieenid), peptiidhormoonid (nt folliikuleid stimuleeriv hormoon (FSH), gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH), neurokiniin, kannabinoidid). G-valguga seotud retseptorid, mille ligande veel tuvastatud pole, nimetatakse orbretseptoriteks. Kui teiste uuritud retseptorite tüüpidel seostuvad ligandid membraani välispinnal, siis GPCR-idel toimub sidumine üldiselt transmembraanses osas.

Konformatsiooni muutumine

G-valguga seotud retseptor aktiveeritakse välise signaaliga ligandi või mõne teise signaalikandja vahendusel. See põhjustab retseptori konformatsiooni muutuse, mis omakorda aktiveerib G-valgu. Edasine efekt sõltub G-valgu tüübist.

Signaaliülekanne läbi membraani pole päris selge. On teada, et inaktiivne G-valk on seotud retseptorile passiivses olekus. Kui ligand on seostunud, muutub retseptori konformatsioon ja aktiveerib seega mehaaniliselt G-valgu, mis vabaneb retseptori küljest. Retseptor saab seejärel siduda ja aktiveerida uue G-valgu või minna tagasi inaktiivsesse olekusse. See on küll väga lihtsustatud selgitus, aga annab toimuvast üldise ülevaate.

Usutakse, et retseptori molekulil on konformatsiooniline tasakaaluolek aktiivse ja inaktiivse oleku vahel. Ligandi seostumine võib seega nihutada tasakaalu aktiivse oleku poole. Agonistid nihutavad seega tasakaalu aktiivse oleku poole, pöördagonistid inaktiivse oleku poole ja antagonistid tasakaalu ei mõjuta. Aktiivse ja inaktiivse oleku erinevused pole siiski päris täpselt teada.

G-valgu aktivatsioon/deaktivatsioon

Kui retseptor on passiivses olekus, võib GEF domeen olla seotud inaktiivse G-valgu α-alaühikuga. G-valgud on heterotrimeersed, s.t. need koosnevad kolmest alaühikust (α, β, γ). α-alaühik on aktiivses olekus seotud guanosiintrifosfaadiga (GTP) ja inaktiivses olekus guanosiindifosfaadiga (GDP) (või puudub guaniini nukleotiid). Retseptori aktiveerimisel aktiveerib GEF domeen G-valgu, vahetades GDP GTP vastu. Rakus hoitakse tsütosoolselt GTP:GDP suhet 10:1, mistõttu on GTP seostumine soodustatud. G-valgu aktiveerimisel dissotsieerub G-valk retseptori küljest ning jaguneb kaheks osaks: α-alaühikuks (koos GTP-ga) ning βγ dimeeriks, mis saavad edasi teiste rakusiseste valkude aktiivsust mõjutada. Kuna α-alaühikul on aeglane GTP hüdrolüüsi võime, taastub ajapikku inaktiivne α-alaühik, mis saab taas seostuda βγ-dimeeriga, moodustades taas inaktiivse G-valgu trimeeri. See saab jälle omakorda seostuda retseptorile ja oodata aktiveerimist.