Desoksüribonukleiinhape (DNA)

Desoksüribonukleiinhape ehk DNA (inglise keeles deoxyribonucleic acid; varem kasutati eesti keeles ka lühendit DNH) on enamikus elusorganismides pärilikku informatsiooni säilitav aine, keemiliselt desoksüriboosist, lämmastikalustest ja fosforhappe jääkidest koosnev polümeer. Puhas DNA on happeline, toatemperatuuril tahke, suhteliselt pehme, värvitu või õrnalt violetja varjundiga, vees hästi lahustuv makromolekul.

DNA molekuli lõik

DNA struktuur

DNA on polümeer, mille elementaarlülideks on desoksüribonukleotiidid (lühidalt ka lihtsalt nukleotiidid). Harilikult koosneb DNA adeniinist (A), guaniinist (G), tsütosiinist (C) ja tümiinist (T). Polümeer on moodustunud sidemetega nukleotiidi fosforhappejääkide ja desoksüribooside 3' süsinikuaatomite vahel. Seega moodustavad fosforhappejäägid ja desoksüriboosid DNA ahela nn. suhkur-fosfaat selgroo, mille küljes paiknevad glükosiidsidemetega erinevad lämmastikalused (vastavalt adeniin, guaniin, tsütosiin ja tümiin). Molekuli otstes paiknevad telomeerid. DNA on elusorganismide suurim makromolekul.

DNA skeem

Lämmastikaluste vabad hüdroksüülrühmad, aminorühmad ja hapniku aatomid moodustavad kergesti omavahelisi vesiniksidemeid. Konkreetsete nukleotiidide järjestust üksikus DNA ahelas nimetatakse DNA primaarstruktuuriks (DNA esmane struktuur) . Enamasti esineb DNA elusorganismides kahe antiparalleelse omavahel komplementaarse ahela kujul (st kohakuti paiknevad ahelate A ja T ning G ja C nukleotiidid). Sellisel juhul moodustuvad vastavate lämmastikaluste vahele kõige stabiilsemad vesiniksidemete rühmad (toimub Watson-Cricki paardumine), ja DNA ahelad pöörduvad nende vahelise pikitelje ümber kaksikheeliksiks, nii et lämmastikaluste paarid jäävad heeliksi sisemusse (seda nimetatakse DNA sekundaarstruktuuriks). Kaksikheeliksit stabiliseerivad omavahel komplanaarselt paiknevate lämmastikaluste vahelised elektrostaatilised jõud (nn stacking efekt) ja fosfaatrühmadega ioonilisi sidemeid moodustavad katioonid (nt Mg²⁺). Kuna igas nukleotiidis on kuus üksiksidet, mille ümber võib toimuda molekuli osade pöörlemine, esineb DNA (olenevalt keskkonnatingimustest ja nukleotiidsest koostisest) mitme strukturaalse isomeerina. Kuna DNA molekul on polaarne (fosfaatrühmade negatiivsete laengutega hapnikud) siis lahustub ta hästi vees.

Elusorganismides esineval DNA struktuuril on suur bioloogiline tähtsus. Kuna DNA primaarstruktuuris võivad nukleotiidid paikneda suvalises järjestuses, võimaldab DNA nende järjestuste kaudu talletada bioloogilist informatsiooni (seda võimaldab ka RNA, kuid DNA on oma suurema keemilise stabiilsuse tõttu pikaajalisemaks info säilitamiseks märksa sobivam ühend). Kuna DNA koosneb peamiselt nelja sorti nukleotiididest (A,T,C,G), võib n nukleotiidi pikkune DNA molekul esineda 4ⁿ erinevas järjestuses (põhjalikumalt vt geneetiline kood). Väga oluline on ka DNA komplementaarne kaksikahelalisus. See võimaldab DNA replikatsioonil sünteesida mõlemale ahelale uue, teise ahelaga identse ahela (semikonservatiivne replikatsioon). Ka on kaksikahelalises DNAs kogu info säilitatud "kahe eksemplarina", mis võimaldab avastada ning parandada ühes ahelas esinevaid vigu (vaata DNA reparatsioon).

Strukturaalsed isomeerid

DNA struktuursed isomeerid erinevad üksteisest nii mitmikahela mõõtmete, ahelate arvu, heeliksi pöördumise suuna, kui ka osade täpsema asetuse poolest. Ka ühe ja sama isomeerse vormi puhul esineb erinevusi tulenevalt nukleotiidse järjestuse erinevustest. Peamised erinevused on suhkur-fosfaat-selgroo kujus, aluspaaride nurgas DNA pikitelje suhtes ja lämmastikalust desoksüriboosiga ühendava glükosiidsideme asendis (anti-isomeer või sün-isomeer). Vastavalt erinevad ka DNA heeliksi ahelate vahel paiknevate suure vao ja väikese vao suurus ja kuju.

B-DNA

DNA B-vormi mudel

DNA B-struktuur on looduses levinuim, esinedes valdavana madala katioonide kontsentratsiooniga või puhastes vesilahustes (sh elusrakkudes). B-DNA on kaksikahelaline, paremakäeline heeliks. Iga nukleotiid on talle järgneva nukleotiidi suhtes keskmiselt 35° pööratud (varieerub sõltuvalt nukleotiidsest järjestusest 28°–42°), mistõttu ahel teeb täispöörde ligikaudu iga 10 nukleotiidi järel. Suhkur-fosfaat selgroog on suhteliselt sirge (ilma teravate nurkadeta) ja kaksikahela läbimõõt on ~19 Å. Aluspaarid heeliksi keskel on ahela pikiteljega peaaegu risti (89° nurga all), neid hoidvad glükosiidsidemed on anti-asendis. Suur vagu on lai ja lame, mistõttu ahela keskel paiknevad aluspaarid on sealt väliskeskkonnale eksponeeritud. Suure vao kaudu toimub DNA interaktsioon mitmesuguste järjestus-spetsiifiliste ensüümide ja transkriptsioonifaktoritega. Väike vagu on kitsas ja sügav.
DNA B-vormile on väga lähedane ka nn DNA C-vorm (9,5 nukleotiidi täispöörde kohta; mitte segi ajada c-DNAga!).

A-DNA

DNA A-vorm esineb DNA suhteliselt kontsentreeritud lahustes (70% ja enam), samuti oletatakse tema esinemist teatud (sageli bioloogiliselt oluliste) DNA järjestuste juures (vt nt TATA-box). Ka A-struktuur on parempoolne kaheahelaline heeliks, kuid aluspaarid on ahelate kesktelje suhtes kaldu 71° nurga all, ahel on veidi laiem (pöörang aluspaari kohta ~36°, 11 nukleotiidi täispöörde kohta, ahela läbimõõt 23 Å). A-struktuuri omapärad on tingitud veemolekulide väiksemast mõjust, mis tingib desoksüriboosi 2' süsiniku kalde furanoosrõngast väljapoole (endo-vorm). Väike vagu on suhteliselt lai ning suur vagu suhteliselt kitsas ja sügav (meenutades seega RNA tavalist struktuuri; A-vormis on ka ühest DNA ja ühest RNA ahelast koosnev hübriidheeliks). Sellises vormis DNAs on lämmastikalused sügavamal heeliksi sisemuses, ning seega paremini kaitstud, kuid ka kättesaamatumad ensüümidele.

Z-DNA

DNA A, B, Z struktuurid; vasakult paremale

Z-DNA esineb nagu B-DNA'gi madalakontsentratsioonilistes lahustes, ka rakkudes. Talle on iseloomulik lämmastikaluseid hoidva glükosiidsideme vahelduv sün-asend ja anti-asend ning suhkur-fosfaat-selgroo nurgeline kuju, mis tingivad vasakukäelise heeliksi tekke. Kahe vao asemel esineb kaksikahela pinnal vaid üks korrapäratu väga lai vagu, mis seal paiknevate fosfaatrühmade tõttu on negatiivse laenguga. Heeliksi sisemuses paiknevad aluspaarid on väga tugevasti kaldes (61°). Pööre aluspaari kohta on ~30°, mistõttu täispööre toimub iga ~12 nukleotiidi järel. DNA Z-vorm esineb teatud iseloomulike nukleotiidijärjestuste juures, kus ühes ahelas paiknevad vaheldumisi puriin- ja pürimidiinalused. Samuti soodustavad Z-vormi teket C5' metüül-tsütosiinide esinemine ahelas. Eukarüootsetes kromosoomides leidub Z-DNAd peamiselt otstes. Kaksikheeliksi läbimõõt ~18 Å.

Üksikahelaline DNA

Üksikahelaline DNA (kasutatakse ka lühendit ssDNA, inglise keeles single-stranded DNA) esineb looduslikult mitmetes viirustes, samuti paljude molekulaarbioloogiliste protsesside (transkriptsioon, replikatsioon) käigus. Ka igasugune kaksikahelaline DNA denatureerub temperatuuri tõustes üksikahelalisteks DNA-deks, konkreetne temperatuur, millal see toimub oleneb GC – AT paaride sageduste suhtest (G-C paari hoiab koos kolm vesiniksidet, mistõttu ta on stabiilsem, A-T paar kahe sidemega labiilsem) (seda nimetatakse ka DNA sulamiseks, vastavat temperatuuri DNA sulamistemperatuuriks T_m). Üksikahelaline DNA tekib ka teatud vesiniksidemeid moodustavate ainete (näiteks karbamiid) lahustes. Puhtas vees moodustab üksikahelaline DNA iseenda komplementaarsete piirkondadega nn juuksenõelastruktuure, kuid juba lahjas katioone sisaldavas lahuses (0,01M) need kaovad.

Kolmikahelaline DNA

Kolmikahelaline DNA on haruldane ja looduslikult peaaegu ei esine. Kolmikahel moodustub tavalisest kaksikahelalise (enamasti B-vormis) DNAst, mis koosneb peaaegu ainult puriin-nukleotiididest või ainult pürimidiin-nukleotiididest, kolmanda komplementaarse üksikahela lisamisel. Kolmas ahel siseneb DNA suurde vakku ning moodustab seal kaksikahelalise DNA lämmastikalustega Hoogsteen-paare (õigem oleks küll öelda triplette). Kolmikahela teket kasutatakse ära geeniteraapias.

DNA topoloogia

DNA topoloogia uurib DNA molekuli kuju ja sellega toimuvate protsesside seaduspärasusi. DNA molekul (nii üksik, kui mitmikahelaline) võib esineda lineaarsel kujul (vabade otstega), või tsirkulaarsel kujul (otsad on omavahel ühendatud ja molekul on rõngakujuline). Replikatsiooni vigade korral esineb olukordi, kus kaks DNA tsirkulaarset molekuli üksteist läbivad (nagu keti lülid, selliseid nimetatakse konkatemeerunud molekulideks). Nagu igasugust kahest üksteise ümberpõimunud ahelast struktuuri, võib ka tsirkulaarset DNAd "üle keerates" (st loomulikust keerdude arvust ahelale rohkem keerde andes, ning seejärel ahela otsi ühendades) viia superhelikaalsesse olekusse (st heeliks keerdub omakorda heeliksisse). Viimane olukord on loodudes laialt levinud (näiteks plasmiidide puhul, vt ka metafaasi kromosoomid). Omapärane DNA struktuur, kus ühe kaksikheeliksi üksikahel läheb üle teise kaksikheeliksi ahelaks esineb meioosi käigus (vt ristsiire). Kuna DNA molekul on väga pikk (kõige suurem makromolekul organismis) ja peab mahtuma sellega võrreldes väga väikese ruumalaga raku tuuma sisse, siis paratamatult tekib replikatsioonil ja transkriptsioonil olukordi, kus molekuli ahelad keerduvad liialt või lähevad sõlme. Selle olukorra lahendavad kõikide organismide rakkude tuumades paiknevad kahte tüüpi ensüümid, mille nimetuseks on topoisomeraas. Need ensüümid "lõikavad" DNA ahela sõlme kohast läbi ja ühendavad ahelad uuesti teiselt poolt, nii et sõlm kaob. Rakus, kus topoisomeraasi töö on häiritud, läheb DNA ahel replikatsioonil lootusetult sassi ja rakk hukkub. Sellepärast ongi mitmete ravimite sihtmärgiks rakutuuma topoisomeraasi töö mõjutamine. Nii võideldakse näiteks kahjulike bakterite vastu.

Ebatavalised nukleosiidid DNAs

Kuigi suur osa DNAst koosneb klassikalisest neljast nukleosiidist – tsütidiinist, guanosiinist, adenosiinist ja tümidiinist –, esineb kõikides organismides ka ebatavalisi nukleosiide. Mõnede bakteriofaagide DNA sisaldab tsütosiini asemel 5-hüdroksümetüültsütosiini. Muudes organismides on tavalised veel 5-metüültsütosiin, 1-metüüluratsiil, 2-metüüladeniin, N-6-metüüladeniin, 3-metüülguaniin, N-2-metüülguaniin jt; enamasti on neil ka mingi bioloogiline funktsioon. Looduslikus DNAs esineb väike osa (~0,1%) lämmastikaluseid iminovormis aminorühmadega või enoolvormis ketorühmadega (vt keto-enoolne tasakaal). See tingib mitte-Watson-Crick paardumise esinemise (nt A*-C), mis on üheks mutatsioonide allikaks.

Keemilised omadused

DNA-st moodustunud niit katsutil. Bakterite leeliselise lüüsimise tulemusena vabanenud pärilikkusaine niit on nähtav tänu kromatiinile seondunud valkudele ja vedelikutilgakestele

DNA on vesilahustes enamasti dissotsieerunud fosforhappejääkidega ning moodustab katioonidega kergesti sooli. Madalamatel temperatuuridel on DNA suhteliselt stabiilne, kõrgematel temperatuuridel laguneb (täpne lagunemistemperatuur oleneb näiteks keskkonna pH-st, happelises keskkonnas hüdrolüüsuvad lämmastikaluste ja desoksüribooside vahelised glükosiidsidemed). DNA lämmastikalused on reaktsioonivõimelised mitmesuguste elektrofiilsete reagentidega (see on samuti oluline mutatsioonide allikas).

Erineva suurusega DNA lõikude lahutamiseks üksteisest kasutatakse näiteks agaroosgeelelektrforeesi ning DNA värvimist etiidiumbromiidi abil. Etiidiumbromiidi ja DNA kompleks helendab UV-valguses oranžilt

Bioloogilised funktsioonid

Tulenevalt DNA kesksest bioloogilisest tähtsusest, esinevad elusorganismides keerulised DNA säilitamise, parandamise, muutmise ja tootmisega seotud mehhanismid. DNA koostisosade biokeemia kohta vt nukleotiidide ainevahetus. DNA süntees toimub tavaliselt replikatsiooni teel, mida viib läbi DNA polümeraas. DNA lagundamine toimub nukleaaside abil (vt endonukleaas, eksonukleaas, restriktaas, apoptoos). DNA keemilise muutmise kohta vt DNA modifitseerimine. DNA sekundaarstruktuuri muutvad ensüümid on DNA ligaasid, helikaasid, güraasid.

Replikatsioon

 DNA replikatsioon on matriitssüntees, mille tulemusena saadakse ühest DNA molekulist kaks ühesuguse nukleotiidse järjestusega koopiat. See protsess leiab aset kõikides elusorganismides ning on aluseks bioloogilisele põlvnemisele. Mõlemad ahelad algsest kaheahelalisest DNA molekulist töötavad komplementaarse ahela sünteesil matriitsina. Rakuline vigade korrigeerimine (proofreading aktiivsus) ning teised veaparandusmehhanismid kindlustavad replikatsiooni võimalikult suure täpsuse.

DNA replikatsioon toimub kõikides rakkudes semikonservatiivse mehhanismi alusel: iga uus DNA kaksikahel koosneb ühest originaalahelast ja ühest uuest ahelast.

Raku DNA replikatsioon algab spetsiifilistelt genoomi lõikudelt, mida kutsutakse originideks. DNA ahelate lahtikeerdumine origini kohalt ning uute ahelate süntees tekitavad aktiivse struktuuri, mida nimetatakse replikatsioonikahvliks. DNA polümeraas on ensüüm, mis sünteesib uut DNAd, lisades sünteesitavale ahelale nukleotiide, mis vastavad (komplementaarsuse alusel) algahelale. Lisaks DNA polümeraasile on replikatsioonikahvliga seotud veel palju teisi valke, mis aitavad kaasa DNA sünteesi alustamisele ning kulgemisele.

DNA replikatsiooni saab läbi viia ka in vitro (kunstlikult, rakuväliselt). Selleks kasutatakse rakkudest eraldatud DNA polümeraase ning kunstlikke DNA praimereid, mis algatavad DNA sünteesi algahela teatud lõikudel. Polümeraasi ahelreaktsioon (PCR) on kunstlikul sünteesil kasutatav tehnika. See toimub tsükliliselt ning on vajalik kindla märklaud-DNA paljundamiseks.

Kahjustused ja nende parandamine

 DNA kahjustused tekivad nii organismi normaalse elutegevuse käigus kui ka väliste keskkonnategurite mõjul. Neist esimesi tekitavad põhiliselt reaktiivsed hapniku- ja alküülivad ühendid ning vähemal määral ka spontaanne lämmastikaluste eemaldamine ja deamineerimine. Väliskeskkonna mõjul tekkinud ehk eksogeenseid DNA kahjustusi põhjustavad näiteks ultraviolettkiirgus, ioniseeriv kiirgus ja keskkonnas leiduvad kemikaalid. Selliste ohtudega tegelemiseks ja DNA stabiilsuse kindlustamiseks on organismidel välja kujunenud mitmeid kahjustuste vältimise ja parandamise süsteeme.

Protsessi, mille käigus elimineeritakse DNA-s erinevatel põhjustel tekkinud kahjustusi, nimetatakse DNA reparatsiooniks. Selleks on näiteks DNA polümeraasil 3'–5' eksonukleaasne aktiivsus ehk proofreading aktiivsus, mille abil eemaldada DNA replikatsioonil tekkinud valepaardumisi. Lisaks on rakkudes mitmeid täiendavaid mehhanisme vigadega võitlemiseks: aluse väljalõike reparatsioon (base excision repair), paardumisvigade reparatsioonisüsteem (mismatch repair), nukleotiidi väljalõike reparatsioon (nucleotide excision repair), jt.

Kuid häireid võib esineda ka DNA reparatsioonisüsteemide tasemel, näiteks saab rakutuuma DNA ööpäevas kümneid tuhandeid oksükahjustusi ja võib seega kaasa tuua tuhandeid potentsiaalseid võimalusi kasvajate tekkeks.

Transkriptsioon

 Transkriptsioon on matriitssüntees, mille käigus sünteesitakse DNA molekuli ühe ahela nukleotiidse järjestusega komplementaarne RNA molekul. Transkriptsioon on esimene samm geenide avaldumisel ja üheks geeniregulatsiooni tasemeks. Kui DNA lõik, mida transkribeeritakse, kodeerib valku, on transkriptsiooni tulemuseks informatsiooni-RNA (inglise k messenger RNA) ehk mRNA, mille pealt on võimalik valgusüntees. Ribosoom kodeerib transkriptsiooni käigus loodud mRNA aminohappeks või polüpeptiidiks, mis hiljem voltub aktiivseks valguks. mRNA pealt valgu sünteesimist tuntakse translatsiooni nime all.

Transkriptsioon toimub eukarüootidel rakutuumas interfaasi ajal. Seda viib läbi ensüüm RNA polümeraas, mis peab transkriptsiooni alustamiseks seostuma vastava geeni algusosaga, mida nimetatakse promootoriks. Transkriptsiooni käigus keeratakse DNA biheeliks järk-järgult lahti ning sünteesitakse ühe ahela teatava lõiguga komplementaarne RNA molekul. RNA süntees lõpeb, kui polümeraas jõuab DNA piirkonnani, mida nimetatakse terminaatoriks (geeni lõpp). Seal eraldub ensüüm DNA molekulist, mille järgselt taastub DNA endine kaksikspiraalne kuju ning sünteesitud RNA liigub läbi tuumamembraani pooride tsütoplasmasse. Prokarüootidel toimub transkriptsioon tsütoplasmas, sest neil rakutuuma ei ole.

DNA replikatsioon

DNA replikatsioon on matriitssüntees, mille tulemusena saadakse ühest DNA molekulist kaks ühesuguse nukleotiidse järjestusega DNA molekuli. See protsess leiab aset kõikides elusorganismides ning on aluseks bioloogilisele põlvnemisele. Mõlemad ahelad algsest kaheahelalisest DNA molekulist töötavad komplementaarse ahela sünteesil matriitsina. Rakuline vigade korrigeerimine (proofreading aktiivsus) ning teised veaparandusmehhanismid kindlustavad replikatsiooni võimalikult suure täpsuse.

DNA replikatsioon toimub kõikides rakkudes semikonservatiivse mehhanismi alusel: iga uus DNA kaksikahel koosneb ühest originaalahelast ja ühest uuest ahelast.^[2]

Raku DNA replikatsioon algab spetsiifilistelt genoomi lõikudelt, mida kutsutakse originideks. DNA ahelate lahtikeerdumine origini kohalt ning uute ahelate süntees tekitavad aktiivse struktuuri, mida nimetatakse replikatsioonikahvliks. DNA polümeraas on ensüüm, mis sünteesib uut DNAd, lisades sünteesitavale ahelale nukleotiide, mis vastavad (komplementaarsuse alusel) algahelale. Lisaks DNA polümeraasile on replikatsioonikahvliga seotud veel palju teisi valke, mis aitavad kaasa DNA sünteesi alustamisele ja kulgemisele.

DNA replikatsiooni saab läbi viia ka in vitro (kunstlikult, rakuväliselt). Selleks kasutatakse rakkudest eraldatud DNA polümeraase ning kunstlikke DNA praimereid, mis algatavad DNA sünteesi algahela teatud lõikudel. Polümeraasi ahelreaktsioon (PCR) on kunstlikul sünteesil kasutatav tehnika. See toimub tsükliliselt ning on vajalik kindla märklaud-DNA paljundamiseks.

DNA replikatsioon. Kaksikheeliks on lahtikeerdunud ning mõlemad ahelad toimivad uute ahelate sünteesil matriitsina

DNA struktuurRedigeeri

DNA esineb tavaliselt kaheahelalise struktuurina, mille mõlemad otsad on kokku keeratud, et moodustada iseloomulikku kaksikheeliksit. Iga DNA ahel on kokku pandud nelja tüüpi nukleotiididest, mille lämmastikalusteks on adeniin, tsütosiin, guaniin ning tümiin. Nukleotiid on mono-, di-, või trifosfaat-desoksüribonukleosiid: see on desoksüriboos-suhkur, millele on kinnitunud üks, kaks või kolm fosfaatrühma. Nende nukleotiidide vahelisel interaktsioonil tekivad fosfodiestersidemed ning seeläbi moodustub DNA kaksikheeliksi fosfaat-desoksüriboos selgroog (aluspaarid on sissepoole suunatud). Nukleotiidid on kahe ahela vahel seotud aluspaaridest tulevate vesiniksidemetega. Adeniin paardub tümiiniga ning tsütosiin guaniiniga.

DNA kaksikheeliksi keemiline struktuur

DNA ahelatel on suund, ahela lõppe nimetatakse 3’(kolm prim) ning 5’(viis prim) otsteks. Need väljendid viitavad desoksüriboosi süsiniku aatomile, millele järgmine fosfaat ahelas kinnitub. Lisaks komplementaarsusele on paarduvad DNA ahelad antiparalleelsed: nad on orienteeritud vastupidistele suundandele. Selle põhjuseks on asjaolu, et DNA polümeraas suudab DNAd sünteesida ainult ühes suunas: lisades nukleotiide DNA ahela 3’ otsale.

DNA polümeraasRedigeeri

DNA polümeraasid moodustavad ensüümiperekonna, mis viivad läbi igat DNA replikatsiooni.^[3] DNA polümeraas saab lisada vabu nukleotiide ainult sünteesitava ahela 3’ otsa, selle tõttu toimub uue ahela pikendamine 5’-3’ suunas. Ükski teadaolev DNA polümeraas ei ole võimeline alustama täiesti uue ahela sünteesi, vajatakse vaba 3’-OH rühmaga praimerit, millele esimene nukleotiid liita. Praimerid koosnevad RNA ja/või DNA aluspaaridest. DNA replikatsiooni puhul on kaks esimest aluspaari alati RNAd ning neid sünteesib ensüüm nimega praimaas. Ensüümi nimega helikaas vajatakse kaheahelalise DNA struktuuri lahtikeerdumiseks üheahelaliseks. Lahtikeerdumine on vajalik, et replikatsioon saaks alata mõlemalt ahelalt. Paljudel DNA polümeraasidel on vigadeparanduse funktsioon, mida nimetatakse proofreadinguks. See protsess parandab vead vastsünteesitud DNAs. Vale aluspaari äratundmise korral pöörab DNA polümeraas ühe aluspaari võrra tagasi ning tänu eksonukleaassele aktiivsusele eemaldatakse vale nukleotiid. Pärast vale nukleotiidi eemaldamist sisestatakse õige nukleotiid ning replikatsioon saab jätkuda.

Replikatsiooni protsessRedigeeri

OriginidRedigeeri

Selleks, et rakk saaks jaguneda, peab ta kõigepealt enda DNAd replitseerima.^[4] Seda protsessi alustatakse kindlatelt DNA lõikudelt, mida nimetatakse originideks. Originid sisaldavad DNA järjestusi, mille tunnevad ära replikatsiooni algatavad valgud (näiteks dnaA soolekepikesel ning ORC (Origin Recognition Complex) pärmis). Need valgud seondavad omakorda erinevaid valke (nt helikaasi), et eraldada kahte DNA ahelat ning moodustada replikatsioonikahvleid. Initsiaatorvalkude algatusel keeratakse DNA ahelad lahti ning moodustub n-ö replikatsiooni-mull (DNAd sünteesitakse bidirektsionaalselt ehk mõlemas suunas). Originid on tavaliselt A-T rikkad (sisaldavad palju adeniini-tümiini aluspaare) ja aitavad sellega lahtikeerdumisele kaasa, sest A-T aluspaaridel on kaks vesiniksidet (mitte kolm, nagu C-G paaridel). Seega on A-T sidemeid lihtsam lõhkuda, sest väikesema arvu vesiniksidemete lõhkumise jaoks kulub vähem energiat.^[5] Pärast DNA ahelate eraldamist luuakse algahelatele RNA praimerid. Juhtivale DNA ahelale sünteesitakse üks RNA praimer aktiivse origini kohta, mahajäävale ahelale sünteesitakse aga mitmeid praimereid, neid nimetatakse avastaja järgi Okazaki fragmentideks. DNA polümeraas pikendab juhtivat ahelat pidevalt, mahajäävat ahelat aga fragmentide kaupa. RNaas eemaldab replikatsiooni initsiatsiooniks kasutatud RNA praimerid, ning teist sorti DNA polümeraas liitub ahelatega, et täita sünteesimata fragmente. Pärast seda liitub DNAga ligaas, mis liidab augud ahelas ning lõpetab sellega replitseeritud DNA molekuli sünteesi (vt mahajääv ahel).

ReplikatsioonikahvelRedigeeri

Replikatsioonikahvel on Y-kujuline aktiivne struktuur, mis moodustub sünteesilookuse juures, kus 2-ahelaline DNA läheb üle 1-ahelaliseks. See tekib rakutuumas DNA replikatsiooni ajal. Selle loovad helikaasid, mis lõhuvad kahte DNA ahelat koos hoidvaid vesiniksidemeid. Selle tulemusena tekib kaks üksikahelat, mis moodustavadki kahvli harud. Need üheahelalised harud on aluseks juhtiva ja mahajääva ahela tekkele.

Replikatsioonikahvel. Ülemine ahel (lagging strand) on mahajääv ahel, millelt toimub süntees Okazaki fragmentidena; fragmendid liidab kokku DNA ligaas. Alumine ahel (leading strand) on juhtiv ahel, millelt toimub pidev DNA süntees

Juhtiv ahelRedigeeri

Juhtiv ahel on DNA ahel, millel replikatsioonikahvel liigub 3’-5’ suunas. See võimaldab komplementaarse ahela sünteesi 5’-3’ suunas. Juhtival ahelal "loeb" DNA polümeraas DNAd pidevalt ning liidab pidevalt ka uusi nukleotiide. Kasutatavaks polümeraasiks on DNA polümeraas III (DNA Pol III) prokarüootides ning (ilmselt) Pol ε pärmis.^[6][7] Inimese rakutuumas sünteesitakse juhtiv ja mahajääv ahel Pol α ja Pol δ abil ning mitokondris Pol γ abil. Eritingimustel võib Pol ε asendada Pol δ’d.^[8]

Mahajääv ahelRedigeeri

Mahajääv ahel on DNA kaksikheeliksi ahel, millel replikatsioonikahvel liigub 5’-3’ suunas. Selle tõttu ei saa mahajäävat ahelat replikatsioonikahvli liikumise suunas pidevalt sünteesida (DNA polümeraas sünteesib uut ahelat ainult 5’-3’ suunas). Mahajääv ahel sünteesitakse fragmentide kaupa. Algsele DNA ahelale liidetakse RNA praimer ning uut ahelat sünteesitakse vastupidi replikatsioonikahvli liikumise suunale. Praimer eemaldatakse (prokarüootides DNA polümeraas I poolt) ning RNA molekulid asendatakse DNA molekulidega. Toimub uue RNA praimeri liitumine ning järgmise fragmendi süntees. Neid lõike nimetatakse Okazaki fragmentideks ning need liidetakse DNA ligaasi poolt, et saada terviklik DNA ahel.^[9]

RegulatsioonRedigeeri

EukarüoodidRedigeeri

Eukarüootides on DNA replikatsioon kontrollitud rakutsükli poolt. Rakk läbib kasvamisel ja jagunemisel erinevad rakutsükli faasid, DNA replikatsioon leiab aset S faasis (sünteesi faas). Eukarüootse raku arenemist läbi rakutsükli mõjutavad rakutsükli kontrollpunktid. Kontrollpunktide läbimine on omakorda reguleeritud erinevate valkude, näiteks tsükliinide ja tsükliin-sõltuvate kinaaside interaktsioonide poolt.^[10] G1/S kontrollpunkt (restriktsiooni kontrollpunkt) reguleerib seda, kas eukarüootne rakk siseneb DNA replikatsiooni ja jagunemise faasi. Rakud, mis seda kontrollpunkti ei läbi, jäävad G0 faasi ning DNA replikatsiooni ei toimu. Kloroplastide ja mitokondrite genoomide replikatsioon toimub rakutsüklist sõltumatult.

Rakutsükkel M – mitoosifaas; raku jagunemine, G0 – puhkefaas; rakk ei jagune, G1 – valmistumine DNA sünteesiks, S –replikatsioonifaas, G2 – valmistumine raku jagunemiseks

BakteridRedigeeri

Enamikul bakteritel ei ole ranget rakutsüklit ning nad kopeerivad enda DNAd pidevalt. Soolekepikesel, mis on enim iseloomustatud bakter, on DNA replikatsioon reguleeritud mitmete mehhanismide poolt, nende hulgas näiteks origini hemimetülatsioon, ATP ja ADP suhe, DnaA valgu kogus. Kõik need tegurid kontrollivad initsiaatorvalkude seondumist origin-järjestusele.

TerminatsioonRedigeeri

Eukarüoodid alustavad DNA replikatsiooni mitmetest kromosoomi järjestustest korraga, seetõttu võivad replikatsioonikahvlid kohtuda ning termineerida replikatsiooni samuti mitmetes kromosoomi järjestustes. Need lõigud ei ole (praeguste andmete järgi) rangelt reguleeritud. Kuna eukarüootidel on lineaarsed kromosoomid, ei lõpe DNA replikatsioon kromosoomi otsas, vaid replitseeritava DNA otsa lähedal telomeeri piirkonnas. Seega on sünteesitava DNA telomeerid lühemad kui algse ahela telomeerid, see on somaatilise raku puhul tavaline nähtus. Selle tõttu saavad rakud paljuneda ainult teatud arv kordi, enne kui DNA "kaotus" takistab edasist jagunemist. (Seda tuntakse Hayflicki piiranguna.) Sugurakkudes, mis on vajalikud DNA edasikandumiseks järgmistele generatsioonidele, on telomeeride pikendamiseks ensüüm nimega telomeraas.

Kuna bakteritel on tsirkulaarsed kromosoomid, toimub kahe replikatsioonikahvli kohtumisel DNA replikatsiooni terminatsioon. Soolekepikesel on see reguleeritud terminaatorjärjestuste poolt. Kui terminaatorjärjestusele seondub Tus valk, lubab see ainult ühes suunas liikuva replikatsioonikahvli läbimist. Selle tulemusena kohtuvad kaks replikatsioonikahvlit alati kromosoomi terminaator-piirkonnas

II tüübi diabeet

2. tüüpi diabeet

2. tüüpi diabeet on krooniline haigus, mille korral on veresuhkur pikema aja jooksul normist kõrgem. Diabeet on tingitud kas insuliini vähesusest, insuliini toime nõrgenemisest või mõlemast.

2. tüüpi diabeet tekib tavaliselt ülekaalulistel inimestel vanuses 45 ja rohkem. Kuigi järjest kasvav ülekaalulisuse probleem laste ja noorukite seas tõstab riski haigestuda diabeeti juba nooremas eas.

Esmane ravi on dieet, kehakaalu kontroll ja füüsilise koormuse suurendamine. Kui vaatamata sellele püsib veresuhkur kõrge, tuleb raviskeemi lisada tabletid või süstitavad ravimid (GLP -1 agonistid ja/või insuliin). Sageli on vaja raviskeemi lisada ka vererõhku ja kolesterooli alandavad ravimid, et vähendada tüsistuste riski.

Haigestumise põhjused

Haigus ja sümptomid arenevad hiilivalt ning vähehaaval (kuid või aastaid). See on tingitud sellest, et insuliini tootmine kõhunäärmest väheneb järk – järgult, mitte järsult nagu 1. tüüpi diabeedi puhul. Sageli leitakse kõrgenenud veresuhkru tase juhusliku vereanalüüsiga.

On olemas 2 peamist põhjust 2.tüüpi diabeedi tekkeks :

• Pankreas ehk kõhunääre ei tooda enam piisavalt insuliini
• Pankreas toodab küll insuliini, kuid organismi rakud ei kasuta insuliini korrapäraselt. Seda nimetatakse ” insuliinresistentsuseks”. Organismi rakud kaotavad tundlikkuse normaalse insuliini taseme suhtes. See tähendab, et organism vajab rohkem insuliini, et hoida veresuhkur kontrolli all.

2. tüüpi diabeet on sage haigus täiskasvanutel. Umbes 80 - 90% kõikidest diabeetikutest on 2. tüüpi diabeetikud.

2. tüüpi diabeedi riskitegurid

• Vanus üle 40 eluaasta
• 2. tüüpi diabeedi esinemine perekonnas
  
• Ülekaal ja/või kõhupiirkonna rasvumine
• Eelnenud veresuhkru omastamise häire
• Kõrgenenud vererõhk ja kolesteroolitase
• Eelnevad südame- ja veresoonte haigused
• Naistel rasedusaegne diabeet

2. TÜÜPI DIABEEDI RISKITEST

Mis on glükoosi ainevahetuse häire?

Riskiteguritega patsientidel saab glükoosi ainevahetuse häiret kindlaks teha glükoositaluvuse prooviga.
Esineb kahte tüüpi glükoositaluvuse häiret:
Paastuglükoosi häire (IFG – impaired fasting glucose)
Glükoosi taluvuse häire (IGT – impaired glucose tolerance)

• Glükoosi ainevahetuse häire eelneb sageli 2. tüüpi diabeedi tekkele
• Veresuhkru väärtused on juba üle normi ( norm 3,5 – 5,5 mmol/l), kuid ei saavuta veel 2. tüüpi diabeedi diagnoosimise kriteeriume
• Nendel patsientidel on kõrgenenud risk haigestuda 2. tüüpi diabeeti või südameveresoonkonna haigustesse
• Füüsilise koormuse, elustiili muutmise ja kehakaalu langetamisega on võimalik veresuhkru väärtuseid parandada ja 2. tüüpi diabeeti haigestumist edasi lükata või vähendada haigestumisriski

2. tüüpi diabeedi diagnoosimine
(on vajalik vähemalt 2 kriteeriumi täitmine)

Kui patsiendil on:

• veresuhkru tase tühja kõhuga ehk glükoos paastuplasmas ≥ 7,0 mmol/l või
• diabeedi haigussümptomid ja juhuslik plasmaglükoos ≥ 11,1 mmol/l või
• glükoositaluvuse proovis 2 t pärast 75 g glükoosi manustamist glükoos plasmas ≥ 11,1 mmol/l või
• glükohemoglobiin ehk „kolme kuu keskmine veresuhkur” (HbA1c) ≥ 6,5%

Sümptomid ehk haiguse avaldumine

Haigustunnused ( näiteks suukuivus, janu, väsimus jt.) võivad avalduda tagasihoidlikult või üldse puududa. Sageli leitakse kõrgenenud veresuhkru tase juhusliku vereanalüüsiga. Seetõttu on soovitav alates 45. –ndast eluaastast mõõta oma veresuhkrut vähemalt korra aastas, kui teil esinevad ka riskifaktorid, kui teil aga puudub eelnev risk, siis soovitatakse veresuhkrut kontrollida iga 3 aasta järel.

Prognoos

Aastatepikkuse haiguse järel võivad tekkida erinevad diabeedi hilistüsistused (veresoonte kahjustusest põhjustatud infarkt, insult, gangreen, nägemise kaotus, neerupuudulikkus). Seda soodustavad suitsetamine, kõrgvererõhktõbi, kõrgenenud kolesterooli tase ning ülekaalulisus.

2. tüüpi diabeedi algusaastatel võivad haigustunnused sageli puududa, kuid hilistüsistused võivad tekkida juba enne diabeedi diagnoosimist.

Hilistüsistusi saab vältida või vähemalt nende teket aeglustada suhkruhaiguse õige raviga.

Ennetamine

2. tüüpi suhkruhaigust on võimalik ennetada. Tähtis on tervislik elustiil: piisav füüsiline koormus, normaalne kehakaal, vähene stress ning õige toidurežiim.

II tüübi diabeet (tuntud ka kui tüüp 2 diabeet) on pikaajaline metaboolne häire, mida iseloomustab kõrge veresuhkru tase, insuliini resistentsus ja suhteliselt vähe insuliini. Ühised sümptomid on suurenenud janu, sage urineerimine ja seletamatu kaalulangus. Sümptomid võivad väljenduda ka suurema nälja, väsimuse ja paranematu haavandite näol. Sageli sümptomid väljenduvad aeglaselt. Kõrge vererõhu pikaajaliste tüsisuste hulka kuuluvad südamehaigused, insult ning diabeetiline retinopaatia, mis võib põhjustada pimedaks jäämise, neerupuudulikkuse ja kehva verevarustuse jäsemetes, mis omakorda võib põhjustada jäsemete amputatsiooni.

Sinine ring - diabeedi sümbol

II tüübi diabeet tekib peamiselt ülekaalulisuse ja vähese füüsiline tegevuse puhul. Mõned inimesed on rohkem geneetiliselt ohustatud kui teised. II tüübi suhkurtõbi moodustab ligikaudu 90% diabeedi juhtumitest, ülejäänud 10% põhjuseks on peamiselt I tüüpi diabeet ja rasedusdiabeet. I tüüpi diabeedi korral on insuliini üldine tase veresuhkru kontrollimiseks insuliini tootvate beetarakkude autoimmuun-indutseeritud pankrease kaotuse tõttu. Suhkurtõve diagnoosimine toimub vereanalüüside abil, näiteks tühja kõhuga glükoosisisaldus, suukaudne glükoositaluvuse test või glükoosiga hemoglobiin (A1C).

II tüübi diabeeti on osaliselt võimalik ära hoida, säilitades normaalkaalu, regulaarselt trenni tehes ja korralikult süües. Ravi hõlmab treeningu ja dieedi muutusi. Kui veresuhkru tase ei ole piisavalt alandatud, soovitatakse tavaliselt ravimit metformiin. Paljud inimesed võivad lõpuks vajada ka insuliini süsti. Need inimesed, kes kasutavad insuliini, peavad regulaarselt kontrollima veresuhkru taset, kuid see ei pruugi olla vajalik nendele, kes kasutavad tablette. Kaalulanguse operatsioon sageli parandab diabeeti neil, kes on rasvunud.

II tüübi diabeedi määrad on alates 1960. aastast märkimisväärselt kasvanud paralleelselt rasvumisega. 2015. aasta seisuga oli haigusega diagnoositud ligikaudu 392 miljonit inimest, võrreldes ligikaudu 30 miljoniga 1985. aastal. Tavaliselt algab see hakkab kesk- või vanemas eas, kuigi II tüüpi diabeedi määr suureneb noorte hulgas. II tüübi suhkurtõbi seostatakse kümneaastase ja lühema eeldatava elueaga. Diabeet oli üks esimesest kirjeldatud haigustest. Insuliini tähtsus haiguses määrati 1920. aastatel.

Nähud ja sümptomid

Diabeedi klassikalisteks sümptomiteks on polüuuria (sage urineerimine), polüdipsia (suurenenud janu), polüfagia (suurenenud nälg) ja kaalulangus. Diagnoosimisel sageli esinevad muud sümptomid: ähmane nägemine, sügelus, perifeerne neuropaatia, korduvad vaginaalsed infektsioonid ja väsimus. Paljudel inimestel ei ole esimestel aastatel sümptomeid ja nad on diagnoositud rutiinse testimisega. Väike arv II tüüpi diabeediga inimesi võib omada hüperosmolaarset hüperglükeemilist seisundit (väga kõrge veresuhkru tasemega seisund, mis on seotud teadvuse langusega ja madala vererõhuga).

Tüsistused

II tüübi diabeet on tavaliselt krooniline haigus, mida seostatakse kümme aastat lühema eluaega. See on osaliselt tingitud mitmetest tüsistustest, sealhulgas kaks kuni neli korda suurem risk südame-veresoonkonna haiguste, sealhulgas südame isheemiatõve ja insuldi korral; suurem tõenäosus alajäsemete amputatsiooni puhul ja haiglaravi suurenemine. Arenenud maailmas, ja üha enam ka mujal, II tüübi diabeet on suurim mittetraumaatilise pimeduse ja neerupuudulikkuse põhjus.

Põhjus

II tüübi diabeedi areng on tingitud elustiili ja geneetiliste tegurite kombinatsioonist. Samas mõned nendest teguritest on isikliku kontrolli all, nagu näiteks dieet ja ülekaalulisus, muud tegurid ei ole, nagu suurenev vanus, naissugu ja geneetika. Unepuudus on seotud II tüübi diabeediga. Samuti arvatakse, et see mõjutab ainevahetust.

Elustiil

Elustiili tegurid on olulised II tüübi diabeedi arengule, kaasa arvatud ülekaalulisus (mis on määratletud, kui kehamassiindeks on suurem kui 25), vähene füüsiline aktiivsus, halb toitumine, stress ja linnastumine. On näidatud, et suitsetamine võib suurendada II tüübi diabeedi saamise riski.

Dieet avaldab ka mõju II tüübi diabeedi haigestumisriski. Suhkruga magustatud jookide tarbimine on samuti seostatud haigestumisriski suurenemisega. Valge riisi söömine võib samuti riski suurendada. Vähene liikumine on põhjuseks 7% kõikidest juhtumitest.

Geneetika

Suurem osa diabeedi juhtumitest on põhjustatud geenidest, millest igaüks on väike panustaja II tüübi diabeedi saamisele. Kui ühel identsetest kaksikutest on diabeet, siis võimalus, et teisel väljendub II tüüpi diabeet on 90%, samas määr mitte identsetel õdedel-vendadel on 25-50%. Suurem osa diabeediga seotud geenidest on seotud beeta-rakkude funktsioonidega.

Haigusseisundid

On mitmeid ravimeid ja muid terviseprobleeme, mis võivad diabeedi tekitada. Mõned ravimid on järgmised: glükokortikoidid, tiasiidid, beetablokaatorid, atüüpilised antipsühhootikumid ja statiinid. Nendel, kellel on eelnevalt olnud rasedusdiabeet, on suurem risk haigestuda II tüübi diabeeti. Testosterooni puudus on ka seotud II tüübi diabeediga.

Muu potentsiaalselt olulised mehhanismid, mis on seotud tüüp 2 diabeedi ja insuliini resistentsusiga on järgmised: suurem jaotus lipiidide jooksul rasvarakke, vastupidavus ja vähesed inkretiinhormoonid, kõrge glükagooni taset veres, suurenenud säilitamine soola ja vee neerude kaudu ja sobimatu määruse ainevahetuse poolt kesknärvisüsteemi. Siiski ei teki kõikidel inimestel, kellel on insuliini resistentsus, diabeet, kuna vara väärtuse insuliini sekretsioon, pankrease beeta-rakud on ka vaja.

Ravimid

Metformiin 500mg tabletid

Saadaval on mitut liiki anti-diabeetilisi ravimeid. Metformiin on üldiselt soovitatav, kui esimese ravimina, kuna on tõendeid, et see vähendab suremust, aga see järeldus on kahtluse all. Metformiini ei tohiks kasutada need, kellel on raske neeru- või maksahaigus.

Kui metformiin ei ole aidanud piisavalt kolme kuu pärast, siis võib kasutada teisi ravimeid. Muud liiki ravimite hulka kuuluvad: sulfonüüluuread, tiasolidiindioonid, dipeptidüülpeptidaas-4 inhibiitorid, SGLT2 inhibiitorid ja glükagooni-sarnased peptiid-1 analoogid. Nende ravimite vahel ei ole erilist vahet.

Insuliinisüste võib teha paralleelselt tarbides suukaudsete ravimitega või ka eraldi. Enamik inimesi ei vaja esialgu insuliini. Kui öösel insuliini kasutamine on ebapiisav, siis kaks korda päevas insuliini kasutamine võib saavutada parema kontrolli.

I tüübi diabeet

I tüüpi diabeet ehk insuliinisõltuv diabeet ehk 1. tüüpi diabeet ehk noorte suhkurtõbi (tüüp 1 diabetes mellitus, või T1DM; varem tuntud ka kui juveniilne diabeet) on inimestel harilikult lapsepõlves või noorukieas ja mitmetel teistel imetajatel keskeas algav ja terve elu kestev krooniline haigus, suhkurdiabeedi vorm, millele on iseloomulik kõhunäärme endokriinse osa Langerhansi saarte insuliini tootvate beetarakkude hävinemine.

Diabeedi sümbol

Inimestel

Sümptomid

I tüüpi diabeedi esmasteks sümptomiteks on uriini hulga suurenemine, janu, söögiisu suurenemine ja samal ajal kehakaalu vähenemine. Ravi hilinemise korral võivad tekkida isutus, iiveldus, oksendamine, üldine nõrkus ja isegi teadvusehäired. Selline sümptomaatika on põhjustatud insuliinipuuduse ja suurenenud veresuhkrusisalduse ning kaugelearenenud staadiumis ketokehade (rasvade lagunemise saaduses) poolt. I tüüpi diabeet diagnoositakse tihti patsientidel, kellel esineb diabeetiline ketoatsidoos, mille sümptomite hulka kuuluvad kuiv nahk, sügav hingeldamine, unisus, valu kõhus ja oksendamine.

Järgnev insuliinipuudus põhjustab veres ja uriinis suurenenud glükoosisisalduse. Klassikalised sümptomid on tihe urineerimine, suurenenud janu ja näljatunne ning kaalukaotus.

Tekkepõhjused

Haiguse patogenees on mitmeteguriline ja arvatakse, et 1. tüüpi diabeeti soodustavad järgmised tegurid: geneetiline vastuvõtlikkus, diabetogeenne esilekutsumine ehk keskkonnateguri mõju või antigeeniga kokkupuude. Teised kõhunäärme probleemid, näiteks trauma, pankreatiit või kasvaja võib põhjustada insuliini tootmise häireid.

Geneetika

I tüüpi diabeet on polügeenne haigus, mis tähendab, et mitmed erinevad geenid soodustavad selle esinemist samaaegselt. Pärilike tegurite tähtsust näitab diabeeti haigestumise sagenemine kui vanem põeb diabeeti. Isa haiguse korral on lapse risk 5%, ema haiguse korral 2,5%, I tüüpi diabeet mõlemal vanemal tõstab riski 20%-ni. Ühemunakaksikutel haigestub ühe kaksiku haiguse korral 35–50%-l juhtudest ka teine.

Immunopatoloogia

Osa uurijaist ja allikaist liigitab 1. tüüpi diabeedi autoimmuunhaiguseks. Arvatakse, et diabeetikute veres ringlevad T-lümfotsüüdid sisenevad kõhunäärmesse ja mitmete tegurite toimel tunnistavad beetarakkude valke, ka insuliini kui potentsiaalselt ohtlikke ning kutsuvad esile immuunvastused, mille toimel hakkavad kõhunäärme teatud rakud tootma ja eritama autoantikehi beetarakkude vastu ning selle tulemusel võivad aastate jooksul beetarakkude populatsiooni vähenemine viia haiguse sümptomite ilmnemisele.

Viirused

Ühe teooria kohaselt, on I tüüpi diabeet viiruse põhjustatud autoimmuunvastus, mille tulemusena immuunsüsteem ründab Coxackie-viiruse perekonnaga või Rubella viirusega nakatunud rakke koos kõhunäärme beetarakkudega. Sellist haavatavust ei jaga kõik inimesed, kuna kõigil mainitud viirustega nakatunud inimestel ei kujune I tüüpi diabeeti. See on viidanud geneetilisele vastuvõtlikkusele ning katsed patsientidega on kindlaks teinud, et on olemas geneetiline soodumus I tüüpi diabeedi kujunemisele.

Kemikaalid ja ravimid

Mõned kemikaalid ja ravimid hävitavad kõhunäärmerakke. Pyrinuron (Vacor), 1976. aastal Ameerika Ühendriikides kasutusele võetud rotimürk hävitab valikuliselt kõhunäärme beetarakke, põhjustades manustamisel I tüüpi diabeeti. Vacor kõrvaldati USA turult 1979. aastal, kuid on mõnes riigis siiani kasutusel. Zanosar on antibiootiline aine, mida kasutatakse kõhunäärmevähi ravimisel kemoteraapias. See tapab beetarakke, põhjustades insuliini tootmise langust.

Diagnoos

Diabeeti iseloomustab korduv või püsiv hüperglükeemia ehk suur veresuhkusisaldus (ehk kõrge veresuhkrutase). Umbes veerandil I tüüpi diabeeti põdevatel inimestel on välja kujunenud diabeetiline ketoatsidoos selleks ajaks, kui haigus diagnoositakse. Eri tüüpi diabeete diagnoositakse tavaliselt muude meetoditega, näiteks regulaarne tervisekontroll või teisejärguliste sümptomite põhjal nagu seletamatu väsimus või nägemisprobleemid. Diabeet avastatakse tihti mingi terviseprobleemi esinemisel, mis võis olla põhjustatud diabeedi poolt, näiteks infarkt, insult, silmaprobleemid, seeninfektsioonid või lapse sündimine hüperglükeemiaga.

Vältimine

Praeguse seisuga ei ole teada, mis põhjustab I tüüpi diabeeti, ning seda ei ole võimalik ära hoida. Mõned teadlased usuvad, et seda on võimalik ära hoida latentses autoimmuunses faasis, enne kui haigus hakkab hävitama beetarakke.

Toitumine

Uuringud on vihjanud, et rinnaga toitmine vähendab riski haiguse tekkele hilisemas elus. Mitmeid teisi toitumisega seotud riskitegureid uuritakse, kuid kindlate tulemusteni pole jõutud. I tüüpi diabeeti nimetatakse ka „suhkrudiabeediks“, kuna suure suhkrusisaldusega toitude tarvitamine võib olla surmav.

Haiguse kontrollimine

I tüüpi diabeedi ravi seni ei tunta, aga haigust saab juhtida insuliinivarude täiendamise kaudu. Insuliini manustatakse enamasti perioodiliste süstidega mitu korda päevas, kuigi on olemas ka teised võimalused, nagu näiteks insuliinipumbad.

Kõhunäärme ja kõhunäärme rakkude siirdamine on võimalik ravi mõningatel haigusjuhtudel.

Insuliiniteraapia

I tüüpi diabeeti ravitakse insuliini asendamisega – kas perioodiliste süstidega või insuliinipumbaga. Lisaks peavad patsiendid järgima kindlalt toitumiskava ning tähelepanelikult jälgima veresuhkrusisaldust. Tänapäeval kasutatakse sünteetiliselt valmistatud insuliini sea, lehma või kala insuliinist. Ravimata I tüüpi diabeet viib tavaliselt diabeetilisest ketoatsidoosist põhjustatud koomani. Ketoatsidoos põhjustab vedeliku kogunemist ajus, mis on eriti eluohtlik. Selle tõttu on ketoatsidoos peamine surmapõhjus diabeedihaigetel.

Ravi peab jätkuma määramata aja, see ei sega igapäevaseid tegevusi. Patsiente treenitakse oma haigust iseseisvalt kontrollima, kuid mõnele inimesele võib olla see raske. Tüsistused võivad tekkida väiksest ja suurest veresuhkrusisaldusest, mõlemad selle tõttu, et insuliini manustatakse tehislikult. Väike veresuhkrusisaldus võib põhjustada teadvusekaotust ja krambihooge. Suur veresuhkrusisaldus võib põhjustada väsimustunnet ja kahjustada pikaks ajaks elundeid.

Kõhunäärme siirdamine

Kõige ekstreemsematel juhtudel võib pankrease siirdamine taastada normaalse veresuhkru regulatsiooni. Siiski, operatsioon ja kaasnev immunosupressioon on paljude arstide arvates ohtlikum kui järjepidev insuliini asendusteraapia. Selle tõttu kasutatakse kõhunäärme siirdamist ainult pärast neerusiirdamist, kuna uus neer nõuab immuunsüsteemi allasuruvate ravimite manustamist. See lubab siirata patsiendile uus pankreas ilma täiendavate immuunsüsteemi kahjustavate ravimiteta.

Saarerakkude siirdamine

Eksperimentaalne beetarakkude asendamine on mitmete uurimisprojektide huviobjektiks. Nende rakkude siirdamine on vähem invasiivne kui pankrease siirdamine, mis on hetkel kõige levinum lähenemine inimestel. Üks variant sellest protseduurist näeb välja selline: saarerakud süstitakse patsiendi maksa, kus nad hakkavad elama ning toodavad insuliini. Arvatakse, et maks on kõige mõistlikum koht, kuna see on ligipääsetavam ning rakud toodavad seal hästi insuliini. Samas, patsiendi keha kohtleb uusi rakke samamoodi nagu igat teist võõrkude. Sellepärast peab saarerakke tootma patsiendi enda tüvirakkudest või identse kaksiku tüvirakkudest. Hiljutised uuringud on näidanud, et pärast saarerakkude siirdamist 58% patsientidest suutsid aasta hiljem iseseisvalt insuliini toota.

Psühholoogilised mõjud

Depressioon

Depressioon ja depressiivsed sümptomid esinevad tihedamini I tüüpi diabeeti põdevatel inimestel kui tervetel. Ühe artikli kohaselt on depressiooni esinemissagedus diabeedihaigetel enam kui 3 korda suurem kui mittediabeedihaigetel. I tüüpi diabeediga naistel on suurem tõenäosus sattuda depressiooni kui meestel.

Söömishäired

Uuringud näitavad, et söömishäired on sagedasemad I tüüpi diabeeti põdevatel naistel. Mõned uuringus osalevad patsiendid muutsid iseseisvalt insuliinidoose, et suurendada kaalukaotust. Suurt vere suhkrusisaldust on seostatud polüuuria ja vähenenud söögiisuga, mis võib põhjustada kaalukaotust.

Tüsistused

Halvasti ravitud I tüüpi diabeedi tüsistuste hulka võivad kuuluda südame veresoonkonna haigused, diabeetiline neuropaatia ja diabeetiline retinopaatia. Samas, südame-veresoonkonna haigustel ja ka neuropaatial võib olla ka autoimmuunne põhjus, mis ei sõltu I tüüpi diabeedist.

Esinemissagedus

Geograafiliselt on haigestumuses suured erinevused. Kõige suurem on see Soomes – umbes 50 uut juhtu 100 000 elaniku kohta aastas. Jaapanis, Koreas ja Hiinas on haigestumus aga kümneid kordi väiksem (0,5–2 juhtu 100 000 elaniku kohta aastas). Eestis on vastav näitaja 10–11 juhtu 100 000 elaniku kohta aastas.

Diabeet Eestis

2006. aasta veebruari seisuga oli Euroopas 60 miljonit inimest, kellel on diagnoositud prediabeet ehk eeldiabeet, millest Eestis umbes 140 000 inimest. DEPAC (Diabetes Experts Panel from Accessing Countries) uuringu eesmärgiks oli selgitada Euroopa Liiduga liitunud maades (Eesti, Läti, Leedu, Poola, Slovakkia, Sloveenia, Ungari, Tšehhi, Malta, Küpros) diabeediseisu ja ravi kvaliteeti, mille jaoks korraldati vaatlusuuring 10 liitunud riigis. Uuringusse hõlmati I ja II tüüpi diabeedi põdejad, kelle diabeedistaaž oli vähemalt üks aasta. Eestis osalesid töös 6 keskust. Andmeid koguti patsientide vanuse, pikkuse, kaalu, diabeedistaaži ja tüübi, diabeediravimite kasutamise, erinevate raviskeemide, ravidooside kohta. Lisaks testiti vererõhku ja lipiidide väärtusi. Diabeediravi tõhususe üheks hindamise kriteeriumiks on analüüs HbA1c. HbA1c analüüsiga mõõdetakse glütseeritud hemoglobiini taset veres. Eestis on tulemused head või rahuldavad vaid veerandil diabeetikutest. HbA1c keskmised väärtused Eestis on 8,3–8,6%, normaalväärtuseks peetakse väiksemat kui 6,5% HbA1c väärtust.