Kõhunääre ehk pankreas

Kõhunääre ehk pankreas (ladina pancreas) on paljudel selgroogsetel (sh inimestel) kõhuõõnes paiknev nääre. Kõhunäärmel on nii ekso- kui ka endokriinnäärme funktsioon.

Kõhunäärme areng, anatoomia, morfoloogia, histoloogia ja patoloogia võivad erineda nii liigiti, indiviiditi kui ka arenguastmeti.

Roomajatel

Madudel

Madude kõhunäärme asend ja kuju võivad varieeruda ka liigiti ja arenguastmeti. Keskmisteks mõõtudeks pakutakse 1,5 x 0,5 cm. Harilikult on pankreas neil ühesagaraline püramiidja kujuga (maoliigil Typlops punctatus pirnjas ja Typlops proximusel kerajas kude. Kõhunääre on ühendatud kaksteistsõrmiksoolega ning asub põrna ja sapipõie juures, maksa sabapoolse osa taga. Pankreasel on nii ekso- kui endokriinnäärme (Langerhansi saared) funktsioonid. Pankreases jagunevad arterioolid kapillaarideks, mis valanduvad veenulitesse.

Kõhunääre aitab reguleerida veresuhkru taset.

Pankreas välissekretoorse näärmena komplekteerib seedeensüüme, mille struktuur sarnaneb mao süljenäärmete eritiste omaga.

Garth Underwood (1967) kirjeldas madude pankreast kokkuvõtvalt järgmiselt. Perekondade silindermadu ja Platyplectrurus ning boalaste (Boidae) sugukonna madude pankreaseharu suundub põrna poole. Mõnede perekonna liivaboa ja Sanzinia ja maoliigi Corallus caninus isenditel on pankreas põrnast selgelt eristunud aga puudub põrnaharu. Perekondadel ahassuumadu, Typhlops, boa ja ülemsugukonda Caenophidia liigitatud madudel paikneb põrn pankrease küljes. Osadel madudel on kõhunääre põrnaga niivõrd seotud, et kaht elundit nimetatakse põrn-pankreaseks (inglise splenopancreas). Lisaks leidub madusid, kelle sisikonnas on nii toimiv põrn-pankreas kui ka kõhunääre.

Imetajatel

Loomadel

Välisehitus

Pankreas koosneb:

• kõhunäärmekehast (corpus pancreatis), millel eristatakse kahte serva (kraniaalne serv (margo cranialis) ja kaudaalne serv (margo caudalis);

ja kahest kõhunäärmesagarast:

• vasakust kõhunäärmesagarast (lobus pancreatis sinister);
• paremast kõhunäärmesagarast (lobus pancreatis dexter).

Lisaks võib organil olla kaks viimajuha:

• kõhunäärmejuha (ductus pancreaticus);
• kõhunäärmelisajuha (ductus pancreaticus accessorius).

Siseehitus

Kõhunääre on kaetud sidekoelise kõhunäärmekihnuga (capsula pancreatis), millele lisanduvad samakoelised septid, need jaotavad organi sagarikeks. Parenhüümisagarikes aga paiknevad hajusalt, juhadeta rakkudest koosnevad, tiheda kapillaarvõrgustikuga (lümfisooned puuduvad) kõhunäärmesaared (insulae pancreaticae), mille läbimõõt loomadel on 0,1–0,2 mm.

Inimestel

Inimesel saab kõhunäärme areng alguse 4. rasedusnädalal kahest primitiivse kaksteistsõrmiku endodermaalse epiteeli väljasopistisest: ventraalne väljasopistis on seoses areneva ühissapijuha ja dorsaalne primitiivse kaksteistsõrmiku vastaspoolega. Kaks väljasopistist, ventraalne ja dorsaalne, ühinevad enamikul inimestel (90%) pärast 10. rasedusnädalat. Loote arengu 3. kuust alates on pankreases võimalik tuvastada Langerhansi saarekeste rakke.

Inimese kõhunääre asetseb eestvaates mao taga, ulatudes vasakult peenema osaga ehk sabaosaga põrnani, paremal aga ülemise osaga kaksteistsõrmiksoole moodustatud silmusesse. Kõhunääret läbiv kõhunäärmejuha suubub sapipõiejuhaga ühise suudme kaudu kaksteistsõrmiksoolde.

Arteriaalne vereringe

Kõhunäärmepea piirkonda varustab arteriaalse verega mao-kaksteistsõrmiku arter, kõhunäärmekeha ja -saba piirkonda aga põrnaarter.

Venoosne vereringe

Venoosne veri suubub kõhunäärmekeha ja -saba osas põrnaveeni ja kõhunäärmepea piirkonnas ülemisse mesenteriaalveeni.

Lümfiringe

Veresooni saadavad vastavad lümfisooned, millest enamik suubub põrnaarteri ümbruses paiknevatesse lümfisõlmedesse. Erandiks on kõhunäärmepea lümfiringe, see suubub kõhunäärmetagustesse kõhunäärme-kaksteistsõrmiku lümfisõlmedesse.

Närvistus

Sarnaselt mao, sapipõie kihtidel paiknevad sisemise närvisüsteemi närvipõimikud ka kõhunäärmes.

Neuronid saadavad närviimpulsse mööda aksoneid ja märklaud-elundite tarvis sünteesitud neuropeptiide eritatakse nii parakriinselt kui autokriinselt.

Vastavaid artereid saadavad nii sümpaatilised kui parasümpaatilised närvikiud.

Mikroskoopiline ehitus

Pankrease välissekretoorne osa koosneb atsinusest ja nendevahelisest ruumist.

Talitlus ja eritised

• Kõhunäärmemahl ehk pankreasemahl ehk pankreasenõre on pankrease eksokriinse ehk välissekretoorse osa eritis, mis koosneb mitmetest toitaineid lõhustavatest seedeensüümidest: trüpsiin, kümotrüpsiin, amülaas, lipaas, fosfolipaasid, proteaasid aga ka ensüümiinhibiitorid jpt. Pankreasenõre eritumist reguleerivad humoraalselt kaksteistsõrmiksooles sünteesitavad sekretiin ja pankreosümiin. Ööpäevas eritub 0,5–2 liitrit aluselist (pH 8,0) pankreasenõret.

• Kõhunäärme endokriinne osa ehk Langerhansi saared komplekteerivad ja eritavad vereringesse mitmeid hormoone, mille koostis, struktuur ning funktsioonid on erinevad, nagu insuliin ja glükagoon, nii näiteks muudavad skeletilihased ja ka maks insuliini toimel veresuhkru glükogeeniks, maksas talletatud glükogeen muudetakse glükagooni toimel veresuhkruks.

Langerhansi saarte rakutüübid

• α-rakud komplekteerivad glükagooni
• β-rakud komplekteerivad insuliini ja amüliini
• δ-rakud komplekteerivad somatostatiini
• PP-rakud (γ-rakud) komplekteerivad kõhunäärme polüpeptiidi
• ε-rakud komplekteerivad greliini.

β-rakkudel on rakumudelites tuvastatud ensüümid (TH, DOPA, MAO ja VMAT-2), mis osalevad dopamiini sünteesil, metabolismil ja hoiustamisel. Loetakse, et kõhunäärmes võib toimuda lokaalne dopamiini süntees, kuna nimetatud rakud ekspreseerivad ka D2,D3 ja D4 dopamiiniretseptoreid. Dopamiini toimed β-rakkudes pole selged arvatakse, et neurotransmitteri dopamiini tõstab apoptoosi.

Haiguslikud seisundid

Eesti Haigekassa kaudu rakendatav rahvusvaheliste haiguste klassifikatsioon RHK-10 (2013) klassifitseerib mitmeid pankreasega seotud haiguslikke seisundeid. RHK-10 klassifikatsioon

Jaotis	Kood	Diagnoos
Jaotis	E16	Pankrease sisesekretsiooni muud häired
Jaotis	K85	Pankrease- e kõhunäärmeabstsess
Alamjaotis	E16.3	Pankrease endokriinrakkude hüperplaasia glükagooni liigsusega
Alamjaotis	E16.8	Pankrease polüpeptiidi suurenenud sekretsioon endokriinsest pankreasest
Alamjaotis	E16.9	Pankrease sisesekretsiooni täpsustamata häire
Alamjaotis	E89.1	Pankrease eemalduse järgne hüperglükeemia
Alamjaotis	E86.2	Pankrease- e kõhunäärmetsüst
Alamjaotis	E86.3	Pankrease pseudo- e ebatsüst
Alamjaotis	E86.8	Pankreaseatroofia
Alamjaotis	E86.8	Pankreasefibroos
Alamjaotis	E86.8	Pankreasekivi
Alamjaotis	E86.8	Pankreasetsirroos
Alamjaotis	E86.8	Pankreaseinfantilism
Alamjaotis	E86.8	Pankreasenekroos, aseptiline
Alamjaotis	E86.8	Pankrease steatonekroos
Alamjaotis	E86.8	Pankreasenekroos, teisiti täpsustamata
Alamjaotis	E90.3	Pankreasestea[to]rröa
Alamjaotis	ES36.2	Pankreasevigastus
Alamjaotis	T86.8	Pankrease transplantaadi puudulikkus ja hülgamine

• Kõhunäärme teatavad kaasasündinud, aga ka omandatud talitlushäired põhjustavad mitut tüüpi suhkurtõbe.

Kõhunäärmevähk

 Inimestel esineb ka kõhunäärme pahaloomulisi kasvajaid.

Kõhunäärme endokriinsed kasvajadRedigeeri

 Inimestel esineb ka kõhunäärme endokriinseid kasvajaid.

Ajaloolist

• Pankrease tunnistamine ja kirjeldamine Lääne tsivilisatsioonis sai alguse arvatavasti Kreeka anatoomi ja kirurgi Herophiluse kaudu (335–280 ekr);
• Pankreaseks olevat selle elundi nimetanud Kreeka anatoom ja arst Rufus of Ephesus (98–117 AD), kelle anatoomiliste uuringute keskmes olid nii tüümus, süda kui ka pankreas.

Nimi

• Pankreas on tuletatud (kreeka πᾶν (all, whole) 'kõik, kogu' ja κρέας (flesh) 'liha').T
• Soome keeles kõhunäärme nimetus on "haima". Selle sõna etümoloogia on tundmatu ega seda ei ole ka tabatud teistes soome-ugri keeltes. Algselt haimaga on tähendatud lehma libedikut.

Lümfisüsteem

Lümfisüsteem ehk lümfaatiline süsteem (ladina keeles systema lymphaticum, systema lymphoideum) on lümfoidkudedest koosnev paljude selgroogsete loomade elundkond.

Lümfoidkude sisaldab iseloomulikke lümfirakke ehk lümfotsüüte, nende eelrakke ja diferentseerunud rakke.

Lümfoidkoed on omavahel ühendatud lümfisoonte abil.

Lümfisooned kannavad lümfotsüüte sisaldavat koevedelikku ehk lümfi läbi lümfisõlmede.

 Lümfisüsteem kulgeb tsentraalselt ning lümf suubub venoossesse vereringesse. Lümfisüsteemi talitlust reguleerivad nii autonoomne närvisüsteem kui ka hormoonid.

Ajalugu

17. sajandil tegid lümfoloogias märkimisväärseid avastusi Gaspare Aselli (1581–1626), Jean Pecquet (1622–1674), Thomas Bartholin (1616–1680) ja Olof Rudbeck (1630–1708).

Gaspare Aselli avastas 1622. aastal koera soolestiku seinast valged sooned, mis hiljem nimetati piimandisoonteks (ingl k lacteals). Tema avastust kinnitas Jean Pecquet oma hilisemate uuringutega aastatel 1947–1951, mil ta avastas, et rasvu ja rasvhappeid sisaldav lümf liigub piimandisoonest rinnajuha kaudu venoossesse vereringese.

Esimesed inimese lümfisüsteemi kirjeldused pärinevad 1652. ja 1653. aastast 2 teadlaselt, Thomas Bartholinilt ja Olof Rudbeckilt, kes mõlemad kirjeldasid perifeerset lümfiringlussüsteemi ja mitut lümfisoont.

Terminid

Lümfisüsteem on kantud kehtivasse rahvusvahelisse inimese anatoomia standardisse "Terminologia Anatomica".

Imetajate lümfisüsteem

Imetajate lümfisüsteem on eri liikidel üsna sarnane, järgnevalt on kirjeldatud inimese lümfisüsteemi.

Funktsioonid

Lümfisüsteemi funktsioonid kehas on

• toota immuunrakke;
• tagada immuunkaitse, hävitades baktereid, viirusi jt võõrkehasid;
• eemaldada kudedest üleliigset, valke sisaldavat koevedelikku;
• aidata omastada toidust rasvhappeid ja rasvlahustuvaid vitamiine, nagu A-, D-, E- ja K-vitamiin, ning transportida neid vereringesse.

Liigitus

Lümfisüsteem jaguneb funktsiooni järgi kaheks osaks:

• primaarne ehk esmane (ka tsentraalne) ja
• sekundaarne ehk teisene (ka perifeerne).

Primaarne lümfisüsteem

Primaarsesse lümfisüsteemi kuuluvad punane luuüdi ja tüümus ehk harkelund. Primaarse lümfisüsteemi ülesanne on toota tüvirakkudest immuunrakke.

Sekundaarne lümfisüsteem

Sekundaarsesse lümfisüsteemi kuuluvad lümfikoed, nagu näiteks lümfisõlmed ja põrn ning limaskestaga seotud lümfikoed ehk MALT-süsteem. Ka lümfikapillaarid, -sooned ja -juhad, neis voolav lümf ning lümfiklapikud kuuluvad sekundaarsesse lümfisüsteemi. Sekundaarse lümfisüsteemi ülesanded on nii üleliigse koevedeliku eemaldamine, immuunkaitse tagamine kui ka rasvhapete ja rasvlahustuvate vitamiinide omastamine ja transport.

• Lümfiteed – algavad umbselt kudede rakkude vahelt lümfikapillaaridega, mis suurenevad lümfisoonteks ja lümfijuhaks, kust lümf suubub venoossesse vereringesse;
• Lümfiklapikud – kindlustavad selle, et lümf voolaks lümfikogumisteedes üksnes südame suunas;
• Lümfisõlmed on oakujulised, läbimõõdus 1–25 mm. Neis on palju sidekoelisi vaheseinu ja lümfotsüütide rühmi. Lümfisooned viivad lümfi lümfisõlme, kus lümf liigub aeglaselt. Lümfisõlmed toimivad kui filtrid, kus hävitatakse bakterid jm võõrkehad;
• MALT-süsteem – selle moodustavad limaskestades esinevad lümfoidsed koed ehk üksik- ja koondlümfisõlmekesed: näiteks peensoole lümfoidsed naastud, lümforetikulaarsete kudede kogumid, ussripik (inimesel) jpt.
• Neerude lümfiringe – lümf ringleb ka neerudes, kus lümfisooned paiknevad tõenäoliselt neerukoores ning jooksevad paralleelselt neeruarterite ja -veenidega. Teave neerude lümfiringe kohta on veel piiratud, kuid uuringud näitavad, et neerupõletikuga kaasneb neerus uute lümfisoonte moodustumine.

Patoloogia

Lümfisüsteemiga on seotud mitu patoloogilist seisundit. Infektsiooni või põletiku tõttu võivad lümfisõlmed suureneda. Lümfisõlmede suurenemine võib viidata ka lümfoomile.

Lümfoom on lümfoidsüsteemi kasvaja, mille rakud pärinevad lümfotsüütidest. Põhilised lümfoomi tüübid on Hodgkini lümfoom ja mitte-Hodgkini lümfoom. Hodgkini lümfoom on lümfisüsteemi pahaloomuline kasvaja.

Lümfoomi tekke põhjused on enamasti ebaselged. Lümfoomi tekkeriski suurendab immuunsüsteemi häirimine. Omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga haigetel on lümfoome sagedamini. Samuti on tõenäoline seos lümfoomide tekke ja Epsteini-Barri viiruse vahel.

Lümfisüsteemiga on seotud ka sellised haigused nagu nt äge lümfoidne leukeemia ja krooniline lümfotsüütleukeemia.

Roomajate lümfisüsteem

Roomajate lümfisüsteem on imetajate lümfisüsteemist veidi erinev. Roomajatel puuduvad lümfisõlmed, mille asemel on neil üksikud pulseerivad lümfisüdamed. Madude lümfisüsteem koosneb põrnast, harkelundist, lümfisoontest, lümfiklapikutest, lümfisüdametest ning lümfist. Harkelund paikneb vahetult kilpnäärme ees. 

Suured veresooned on peaaegu kõikjal ümbritsetud lümfisoontega. Lümfoidkude esineb ka enamiku elundite sees. Osal madude liikidel on leitud söögitorust mandlisarnast lümfoidkude (inglise k esophageal tonsil).

Levinumad lümfoid(-immuun)süsteemi rakud on lümfotsüüdid. Madude organismis toimuvate immuunreaktsioonide levinuim antikeha on IgY (ekvivalentne IgG-le).

Sahhariidid

Sahhariidid ehk glütsiidid (traditsioonilise, ent ebatäpse nimetusega süsivesikud ehk karbohüdraadid) on keemilised ained, mille molekulid on biomolekulid, mis koosnevad süsiniku, vesiniku ja hapniku aatomitest.

Määratluse "süsivesikud" päritolu

Nad on saanud süsivesikute ehk karbohüdraatide nimetuse oma elementaarkoostise tõttu: ühe süsinikuaatomi kohta on valemi C_n(H₂O)_n järgi seotud üks molekul vett (süsinikuhüdraat).

Et paljude sahhariidide empiiriline valem on kujul C_n(H₂O)_m, siis arvati ekslikult, et tegu on süsiniku hüdraatidega, mistõttu Carl Schmidt võttis 1844 kasutusele termini "süsivesikud" (Kohlehydrate, tänapäeva saksa keeles Kohlenhydrate). Sahhariididel võib siiski olla ka teistsugune empiiriline valem ning nad võivad sisaldada muid funktsionaalrühmi ja heteroaatomeid (näiteks lämmastik, väävel); teisalt on samasuguse empiirilise valemiga aineid, mis ei ole sahhariidid, sest nad ei ole hüdroksüaldehüüdid ega hüdroksüketoonid.

Üldiselt on tegu sahhariidiga, kui aine molekulis leidub vähemalt üks aldehüüdrühm või ketorühm ja vähemalt kaks hüdroksürühma.

Liigitus

Olenevalt neid moodustavate monoosijääkide arvust jagunevad süsivesikud:

• Lihtsuhkrud ehk monosahhariidid näiteks glükoos, fruktoos, sahharoos, laktoos. Koosnevad ühest või kahest suhkrust. Neid leidub näiteks puuviljades, aedviljades ja mees, samuti lauasuhkrus ning erinevates siirupites
• Liitsuhkrud ehk polüsahhariidid, näiteks tärklis, glükogeen ja tselluloos, koosnevad enam kui kahest suhkrust. Liitsuhkruid leidub teraviljades, kaunviljades, pähklites ja seemnetes, samuti tärklist sisaldavates aedviljades nagu kartul, mais ja maguskartul.
• oligosahhariidid
• Kiudained koosnevad suures osas süsivesikutest ja ka seedimisel säilivatest taime struktuurielementidest. Kiudained võivad olla nii lahustuvad kui lahustumatud. Kiudaineid leidub teraviljatoodetes, kaunviljades, aed- ja puuviljades, samuti pähklites ja seemnetes.

Süsivesikud inimese toitainetena

Sahhariidid annavad ainevahetuseks ning aju ja närvisüsteemi tööks vajaliku energia ning on rakumembraanide koostisosa. Kuna nad seeduvad kiiresti, vabastavad sahhariidid oma energia kiiremini kui valgud ja rasvad. Süsivesikud annavad 4 kilokalorit ühe grammi kohta (17kJ)

Kaudaalsus

Kaudaalsus (ladina caudalis) on anatoomiline asenditähis, millega tähistatakse :

• loomaanatoomias- normaalasendis seisva looma elundi asukohta

transversaaltasandi suhtes "saba pool".

• inimese anatoomias tähistab kaudaalsus keha läbiva

horisontaaltasapinna alumist ehk kaudaalset (caudalis) osa.

Kaudaalsuse vastand on kraniaalsus.

Ventraalsus

Ventraalsus ehk kõhtmisus on asend looma (sealhulgas inimese) organismis "kõhu pool", selja-kõhutelje kõhupoolsemas osas. Ventraalsuse vastand on dorsaalsus.

"Ventraalne" ehk "kõhtmine" (ladina ventralis) on anatoomiline asenditähis, millega tähistatakse looma (sealhulgas inimese) elundi asukohta organismis "kõhu pool" (neljale jalaga maale toetuval imetajal allpool ning teistel loomadel homoloogiliselt sellega; või siis looma normaalse kulgemisasendi puhul allpool) või elundi osa paiknemist elundi suhtes kokkuleppeliselt "kõhtmisel" (alumisel või eesmisel pikemal) küljel.

Inimese keha tervikuna kirjeldades kasutatakse sõna "ventraalne" ("kõhtmine") asemel tavaliselt sõna "eesmine" (anterioorne).

Sõna "ventraalne" võib loomade anatoomias tähendada ka 'kõhu (või tagakeha) juurde kuuluv, kõhu-'.

Sõna "ventraalne" (vastand: dorsaalne) on asenditähisena kasutusel ka botaanikas. Seal ta tähistab asendit mingile teljele (näiteks varrele) lähemal.

Dorsaalsus

Dorsaalsus on selgmine, selja poole jääv paiknemine. Sõna "dorsaalne" kasutatakse elundite ja nende osade topograafilis-anatoomilisel kirjeldamisel.

Neuraalharja rakud

Neuraalharja rakud on lühiajalised multipotentsed rakud, mis on pärit neuroektodermist neuraalplaadi piirilt ja on omased selgroogsetele. Neuraalhari ulatub loote peast sabaotsani, osaledes erinevate kudede ja organite arengus. Neuraalharja rakkudest saab alguse suurem osa perifeersest närvisüsteemist ja mitmed muud rakutüübid, nagu kardiovaskulaarsüsteemi silelihasrakud, naha pigmendirakud ja osa sidekoest.

Pärast gastrulatsiooni moodustuvad neuraalplaadi ja mitteneuraalse ektodermi piiril neuraalharja rakud. Neurulatsiooni ajal lähenevad neuraalvao ääred ehk neuraalharjad teineteisele ja moodustavad neuraaltoru. Siis teevad neuraaltoru kohal asuvad neuraalharja rakud läbi muutuse epiteelsest mesenhüümseks, delamineerudes neuroepiteelist ja migreerudes rostrokaudaalselt, diferentseerudes hiljem erinevateks rakutüüpideks.

Neuraalharja arengu häired põhjustavad neurokristopaatiaid, näiteks frontonasaaldüsplaasiat, Waardenburgi sündroomi, DiGeorge'i sündroomi, piebaldismi ja kaasasündinud südamedefekte.

Ajalugu

Neuraalharja kirjeldas esmakordselt Wilhelm His aastal 1868. Ta kasutas oma uurimiseks kanaembrüoid ja nimetas neuraalharja ganglioniharjaks, sest ta leidis, et see diferentseerub spinaalganglioniks. Tänu rakkude märgistamise tehnoloogia arengule said Weston ja Chibon 1960. aastal uuringutes märgistada rakutuuma radioaktiivsete isotoopidega, et jälgida rakkude migreerumist. Suurem edasiarendus oli Nicole Le Douarini vutitibu markeerimissüsteem aastal 1969. Tänu kimäärsetele loomadele, kellesse on viidud teise looma rakke, saavad teadlased eristada ühe looma neuraalharja rakke teise looma rakkudest, selline uurimismeetod on kasutusel praegugi.

Induktsioon

Et neuraalharja rakud migreeruksid ja areneksid vajalikeks rakkudeks, on kasutusel terve molekulaarne kaskaad. See geene reguleeriv süsteem hõlmab nelja komponenti.

Induktiivsed signaalid

Induktiivsed rakuvälised signaalmolekulid, mida sekreteeritakse külgnevast epidermisest ja mesodermist, nagu Wnt-d, BMP-d ja Fgf-id, eraldavad mitteneuraalse ektodermi (epidermise) neuraalse induktsiooni ajal neuraalplaadist.

Wnt-signaali osalemist neuraalharja induktsioonis on katseliselt tõestatud mitmete liikide puhul, kasutades eksperimente, mis seisnevad vastava funktsiooni sisse lülitamises ja kaotamises. Katsed näitavad, et slug-i (neuraalharjale omane geen) promootorpiirkonnas on koht, kuhu kinnituvad transkriptsioonifaktorid, mis osalevad Wnt-st sõltuvate sihtmärkgeenide aktivatsioonil. See viitab sellele, et Wnt-l on otsene roll neuraalharja diferentseerumises.

Arvatakse, et BMP roll neuraalharja moodustumisel on seotud neuraalplaadi induktsiooniga. BMP antagonistid, mis difuseeruvad ektodermist, moodustavad BMP aktiivsuse gradiendi. Neuraalhari areneb BMP mõõduka aktiivsusega alal, madala aktiivsusega aladel areneb neuraalplaat ja kõrge aktiivsusega aladel epidermis.

Fgf, mis pärineb paraksiaalsest mesodermist, võib olla üheks neuraalharja indutseerivaks signaaliks. On näidatud, et dominantsete-negatiivsete Fgf-retseptorite ekspressioon blokeerib neuraalharja induktsiooni, kui seda rekombineerida paraksiaalse mesodermiga. BMP, Wnt ja Fgf-i radade täpne mehhanism ei ole veel teada.

Neuraalplaadi ääre spetsifikaatorid

Signaalid, mis määratlevad neuraalplaadi ääre, tingivad hulga transkriptsioonifaktorite ekspresseerumise, mida nimetatakse neuraalplaadi ääre spetsifikaatoriteks. Nende seas on Zic-faktorid, Pax3/7, Dlx ja Msx1/2-, mis võivad vahendada Wnt, BMP ja Fgf-i mõju. Neid geene ekspresseeritakse neuraalplaadi ääre piirkonnas laialdaselt ja nad eelnevad tõelistele neuraalharjamarkeritele. Katsete

 tulemuste põhjal paigutatakse need transkriptsioonifaktorid arengu ajajoonel neuraalharja spetsifikaatoritest ettepoole. Näiteks kannuskonnadel on Msx1 vajalik, et ekspresseerida Slugi-, Snaili- ja FoxD3-nimelisi geene. Samuti on Pax3 vajalik FoxD3 ekspressiooniks hiireembrüotes.

Neuraalharja spetsifikaatorid

Neuraalplaadi ääre spetsifikaatoritele järgneb komplekt geene, kuhu kuuluvad Slug/Snail, FoxD3, Sox 10, Sox9, AP-2 ja c-Myc. Need geenid, niinimetatud neuraalharja spetsifikaatorid, aktiveeritakse arenevates neuraalharja rakkudes. Vähemalt kannuskonnadel on iga geen vajalik ja/või piisav teiste spetsifikaatorite ekspressiooniks, mis näitab laialdase ristregulatsiooni olemasolu.

 Lisaks rangelt reguleeritud neuraalharja spetsifikaatorite võrgustikule on veel kaks transkriptsioonifaktorit, Twist ja Id. Twisti (bHLH transkriptsioonifaktor) on tarvis neelukaare mesenhüümi diferentseerumiseks. Id on c-Myci märklauaks ja on tähtis neuraalharja tüvirakkude säilimiseks.

Neuraalharja efektorgeenid

Efektorgeenide ekspressioon tingib teatud neuraalharja rakkude omadused, nagu migreerumisvõime ja multipotentsuse. Kaks neuraalharja efektorit, Rho GTPaasid ja kadheriinid, osalevad delamineerimisel, mõjutades raku morfoloogiat ja adhesiivseid omadusi. Sox9 ja Sox10 reguleerivad neuraalharja diferentseerumist, aktiveerides paljusid rakutüübispetsiifilisi efektoreid, nagu Mitf, P0, Cx32, Tro ja cKit.

Rakkude alged

Neuraalharja rakud, mis pärinevad anterioorse-posterioorse telje eri kohtadest, arenevad erinevateks kudedeks. Neuraalhari jaguneb neljaks funktsionaalseks osaks: pea neuraalhari, kere neuraalhari, ristluupiirkonna neuraalhari ning kardiaalne neuraalhari.

Pea neuraalhari

Pea neuraalhari migreerub dorsolateraalselt, moodustades kraniofatsiaalse mesenhüümi, mis diferentseerub pea- ja näopiirkonna kõhredeks ja luudeks, kraniaalganglioniteks, gliiaks ja sidekoeks. Need rakud paiknevad ka neelutaskutes, moodustades seal tüümuse, keskkõrva luud ja hambaalgmete odontoblastid.

Kere neuraalhari

Kere neuraalharja rakud arenevad kahes suunas. Rakud, millest saavad pigmenti sünteesivad melanotsüüdid, migreeruvad dorsolateraalselt ektodermi ja jätkavad oma teed kõhu keskjooneni. Teine osa rakke migreerub ventrolateraalselt läbi sklerotoomide eesosa. Need neuraalharja rakud, mis jäävad sklerotoomidesse, moodustavad dorsaalsed spinaalganglionid, mis sisaldavad sensoorseid neuroneid. Rakud, mis liiguvad ventraalsemalt, moodustavad sümpaatilised ganglionid, neerupealiste säsi ja aorti ümbritsevad närvikogumikud.

Ristluupiirkonna neuraalhari

Ristluupiirkonna neuraalharja rakud arenevad enteerse ja parasümpaatilise närvisüsteemi ganglioniteks. Kui neuraalharja rakkude migratsioon sellesse piirkonda on häirunud, ei toimi soolte peristaltika.

Kardiaalne neuraalhari

Kardiaalse neuraalharja rakud võivad areneda melanotsüütideks, neelukaarte neuroniteks, kõhredeks ja sidekoeks. Lisaks moodustuvad sellest neuraalharja osast südamearterite lihas- ja sidekude ja kopsutüve sept ning see on seotud ka tüümuse ja kilpnäärme arenguga.

Neuraalharja derivaadid

Mesoektoderm: odontoblastid, hambapapill, kondrokraanium, hingetoru- ja kõrikõhred, dermatokraanium (membraansed luud), madalamatel selgroogsetel seljauim ja kilpkonna kõhukilp, lõpusearterite ja -veenide peritsüüdid ja silelihased, silma- ja mälumislihaste kõõlused, pea ja kaela näärmete sidekude ning koljuõõne, näo ja kaela rasvkude.

Endokriinrakud: kromafiinrakud neerupealiste säsis, kilpnäärme follikulaarrakud ja I/II-tüüpi gloomusrakud.

Perifeerne närvisüsteem: spinaalganglioni sensoorsed neuronid ja gliiarakud, Schwanni rakud, mõned Merkeli rakud, Rohon-Beardi rakud ja kraniaalnärvide ganglionid (VII ja osaliselt V, IX ja X).

Soolestik: enterokromafiinrakud.

Melanotsüüdid ja iirise pigmendirakud

Neuraalplaat

Neuraalplaat ehk medullaarplaat (lamina neuralis) on kesknärvisüsteemi alge keelikloomade, sealhulgas inimese embrüol. See moodustub ektodermist kordomesodermi mõjul (embrüonaalne induktsioon).

Neuraalplaadi moodustumise etapil koosneb embrüo kolmest rakukihist: ektodermist (millest moodustuvad nahk ja närvikude), mesodermist (tulevased lihased ja luud) ja entodermist (seedetrakt ja hingamisteed). Neuraalplaadi närvikoe eellasrakud on neuroepiteelirakud. Kui rakkudele mõjub BMP-4, siis nad arenevad nagu naha rakud; vastasel juhul nad arenevad närvirakkudeks.

Linea primitiva vastas ektodermikude pakseneb ja lameneb ning sellest saab neuraalplaat. Nodus primitivus '​e ees olevat piirkonda saab üldiselt nimetada neuraalplaadiks. Rakud hakkavad pikenema ja kitsenema, muutudes sambakujuliseks. Neuraalplaadi otsad, mida nimetatakse neuraalvoltideks, tõukavad plaadi otsad üles ja kokku, voltudes silindriliseks neuraaltoruks, mis on oluline peaaju ja seljaaju moodustumiseks. Kogu seda protsessi nimetatakse primaarseks neurulatsiooniks.

Neuraalplaadi arengus on olulised ka signaalvalgud, mis aitavad kaasa ka diferentseerumisele koes, millest areneb neuraalplaat. Nende valkude seas on luumorfogeensed valgud ja kadheriinid. Nende valkude ekspresseerumine on oluline neuraalplaadi voltumises ja neuraaltoru moodustumises.

Looteleht

Looteleht on loomade (välja arvatud käsnade) lootelise arengu karikloote ehk gastrula staadiumis moodustuv rakukiht.

Eristatakse kolme lootelehte: välimine (ektoderm), sisemine (endoderm või endoderm) ja keskmine (mesoderm).

Ektodermist moodustuvad närvisüsteem, silmad, nahk ja karvad; mesodermist veri, süda, kõik vereringega seotu, lihased ja luustik ning endodermist seedeelundkond, kopsud ja kõrvaosad.

Lootelehtede arvu järgi (kas 2 või 3) eristatakse diploplastseid ja triploblastseid loomi.

Neurulatsioon

Neurulatsioon on selgroogsete loomade 

embrüogeneesi varane staadium, mille käigus kujuneb neuraalplaat, mis volditakse neuraaltoruks. Neuraaltoru anterioorne (eesmine) osa kujuneb primaarse neurulatsiooni käigus ja posterioorne (tagumine) osa sekundaarse neurulatsiooni käigus. Lõplik neuraaltoru kujuneb nende kahe eraldi kujunenud osa ühinemise tulemusena.

Neurulatsioon toimub kõigil selgroogsetel sarnaselt.

Primaarne neurulatsioon

Primaarse neurulatsiooni käigus jaotuvad ektodermi rakud kolme eri osa vahel:

1. seespool paiknev neuraaltoru, millest moodustuvad peaaju ja seljaaju;
2. väljaspool paiknev naha epidermis;
3. neuraaltoru ja epidermise vahel paiknevad neuraalharja rakud. Neuraalharja rakud migreeruvad neurulatsiooni lõppjärgus uutesse asukohtadesse, kus nad panevad aluse perifeersetele neuronitele ja gliiale, naha pigmendi rakkudele ning mitmetele teistele kudedele.

Primaarsel neurulatsioonil eristatakse 3 etappi, mis ajaliselt omavahel kattuvad:

1. neuraalplaadi moodustamine;
2. voltimine neuraalvao moodustamiseks;
3. neuraalvao sulgemine neuraaltoruks.

Neuraalplaadi moodustumine

Neuraalplaat tekib ektodermist. Signaalid neurulatsiooni alustuseks tulevad ektodermi all paiknevalt mesodermilt. Need signaalid põhjustavad ektodermi rakkude pikenemise sambakujulisteks neuraalplaadi rakkudeks. Nende kuju muutumine eristab tulevase neuraalplaadi rakud ümbritsevatest rakkudest. Neuraalplaadi moodustumisse on kaasatud ligikaudu 50 protsenti ektodermist.

Neuraalplaadi kuju muutumine on seotud neuraalplaadi rakkude ja epidermise liikumisega. Epidermis avaldab külgedelt survet neuraalplaati moodustavale rakkude massile ja samaaegselt muutub neuraalplaat pikemaks eest-taha suunal. Kui kirjeldatud protsessid ei toimu korrektselt, siis ei pruugi hiljem aset leidev neuraaltoru sulgemine õnnestuda. Protsessid ei kulge normaalselt siis, kui on mutatsioonid geenides, mis kodeerivad protsessis osalevaid signaalmolekule.

Neuraalplaadi voltimine

Neuraalplaadi kesktelg seondub selle all oleva seljakeelikuga. Kesktelg moodustab liigendi, mis voltub ja moodustub neuraalvagu. Seljakeelik signaliseerib liigendi rakke muutuma lühemaks ja püramiidikujulisteks. Neuraalplaadi ja ülejäänud ektodermi seondumiskohas mõlemale poolele moodustuvad külgmised liigendikohad. Need on seondunud epidermaalse ektodermiga. Külgmisi liigendeid moodustavad rakud pikenevad ja muutuvad püramiidikujulisteks. Külgmiste liigendite rakkude kuju muutumine on seotud vastavalt mikrotuubulite ja 

mikrofilamentide pikenemise ja lühenemisega neis rakkudes. Mikrotuubulid osalevad rakkude pikkuse muutmises. Mikrofilamendid osalevad rakkude ühe otsa kokkutõmbamises, et need muutuksid püramiidikujulisteks.

Kana embrüo neuraalplaadi voltimises osaleb ka seda ümbritsev epidermaalne ektoderm. Epidermis liigub neuraalplaadi keskosa suunal, avaldades neuraalplaadi külgedele survet ja soodustades niimoodi neuraalplaadi voltimist.

Ümbritseva epidermise liikumine neuraalplaadi keskosa suunas ja viimase seondumine seljakeelikule võivad olla olulised selle jaoks, et neuraalplaat sopistuks just sissepoole embrüot ja mitte väljapoole. Eksperimentaalselt on näidatud, et kui eraldada embrüost neuraalplaadi osasid koos mesodermaalse seljakeelikuga, siis need neuraalplaadi tükid rulluvad seestpoolt väljapoole. Neuraalvallid tekivad epidermise poolt avaldatava surve ja neuraalplaadi voltumise tulemusena.

Neuraaltoru sulgemine

Neuraalvallid lähenevad teineteisele ja ühinevad loote kesktelje kohal. Mõne liigi puhul moodustub ühinemiskoha rakkudest neuraalhari, mille rakud liiguvad teistesse kohtadesse. Eri liikidel toimub migreerumine eri ajal. Lindude puhul migreeruvad neuraalharja rakud alles siis, kui neuraaltoru on selle koha pealt sulgunud. Imetajate puhul vahetavad peapoolsed neuraalharja rakud oma asukohta juba siis, kui neuraalvallid alles kerkivad. Seevastu sabapoolsed neuraalharja rakud migreeruvad alles siis, kui neuraaltoru on juba sulgunud.

Neuraaltoru ei sulgu täies pikkuses üheaegselt. See seaduspära kehtib just nende selgroogsete loomade puhul, kelle keha telge pikendatakse vahetult enne neurulatsiooni; see toimub niimoodi lindudel ja imetajatel. Amniootide puhul alustatakse pea piirkonnas neurulatsiooni varem kui saba piirkonnas. 24 tunni vanuses kana embrüos toimub peapoolses osas neurulatsioon, samal ajal sabapoolses osas toimub alles gastrulatsioon (neurulatsioonile eelnev embrüogeneesi staadium). Neuraaltoru peapoolset avatud otsa nimetatakse anterioorseks neuropooriks ja sabapoolset posterioorseks neuropooriks. Imetajate puhul alustatakse neuraaltoru sulgemist neuraalplaadi mitmes kohas korraga. Inimese puhul on kolm sulgemiskohta. Neuraaltoru eri kohtade sulgemata jäämisel tekivad erinevad neuraaltoru defektid. Inimese embrüo posterioorse neuropoori avatuks jäämine põhjustab defekti nimega spina bifida. Anterioorse neuropoori sulgemata jäämisel tekib surmaga lõppev defekt anentsefaalia. Viimase puhul jääb otsaju kontakti vesikestaga ja taandareneb. Neuraaltoru defekte esineb tuhande elussünni kohta üks juhtum.

Neuraaltoru moodustub algselt ektodermi kuuluva neuraalplaadi voltumisel kinniseks toruks. Kui toru on sulgunud, siis see eraldub ülejäänud ektodermist. Eraldumist võimaldab see, et neuraaltoru rakud hakkavad tootma senisest erinevat rakkude adhesiooni molekuli. Senimaani sünteesitud E-kaderiini ekspressioon peatatakse ja alustatakse N-kaderiini ja N-CAM'i sünteesi. Selle tulemusena neuraaltoru rakud ja epidermaalse ektodermi rakud ei seondu enam omavahel. On näidatud, et kui indutseerida epidermise rakud sünteesima N-kaderiini, siis neuraaltoru epidermisest ei eraldu ning seega ei saa sulguda.

Neuraaltoru sulgumise geneetilised ja keskkonnategurid

Inimese neuraaltoru sulgumist juhivad teatud geenid, näiteks Pax3, Sonic hedgehog ja openbrain, ning keskkonnategurid. Keskkonnateguritest on olulised kolesterooli ja foolhappe sisaldus toidus. Hinnanguliselt on üle 50 protsendi neuraaltoru defektide juhtudest võimalik ära hoida foolhapet sisaldava toidulisandi manustamisega rasedusajal. Foolhappe ülesanne neuraaltoru sulgumisel ei ole täpselt teada. Eksperimentaalselt on näidatud, et vahetult enne neuraaltoru sulgumist on hiire embrüo neuraaltoru ülespoole jäävate rakkude pinnal foolhappe retseptorid. Enamikul naistest, kelle lapsel esineb neuraaltoru defekt, on antikeha foolhappe retseptori vastu. Seevastu naistel, kelle lastel neuraaltoru defekte ei ole, esineb neid antikehi väiksema sagedusega. On näidatud, et foolhappe retseptori suhtes mutantsetel hiirtel esineb kõrge sagedusega neuraaltoru defekte. Defektide sagedus vähenes aga oluliselt, kui hiirtele manustati tiinuse ajal foolhappe toidulisandit. Foolhappe defitsiit tundub olevat ainuke tegur, mis põhjustab defektset neuraaltoru sulgumist. Madala elatustasemega naistel sünnib sagedamini neuraaltoru defektidega lapsi kui keskmise ja kõrgema elatustasemega naistel. Selline statistika kehtib vaatamata sellele, et vaesemad emad manustavad foolhappe toidulisandeid. On leitud, et teatud aastaaegadel sünnib sagedamini neuraaltoru defektidega lapsi. Sellise nähtuse põhjused pole kindlalt teada, aga üks võimalik põhjus võib olla saastatud viljad. Maisil parasiteeriv seenhallitus toodab fumonisiini, mis takistab paljude lipiidide ja valkude, sealhulgas ka foolhappe retseptori toimimist. Sellist seenhallitust on leitud piirkondadest, kus esineb neuraaltoru defekte suhteliselt kõrge sagedusega. Hiirte puhul on fumonisiini kahjulikku mõju võimalik vähendada foolhappe toidulisandite kasutamisega.

Neuraaltoru sulgemine hiire lootel

Neuraaltoru suletakse kolmest kohast:

 1) tagaaju ja kaela piirkonna piiril 8. embrüonaalsel päeval. Neuraaltoru sulgemine jätkub eesmise otsa suunas tulevase aju piirkonnas. Sulgemisprotsess jätkub ka tagumise otsa suunas tulevase seljaaju piirkonnas;

 2) eesaju ja keskaju piiril 9. embrüonaalsel päeval; 

3) eesaju eesmise otsa piirkonnas. Neuraaltoru sulgub lõplikult 10. embrüonaalsel päeval.

Neuraaltoru sulgemine inimese lootel

Neuraalplaadi voltimine algab 17–18 päeva pärast munaraku viljastamist. Neuraaltoru sulgemine toimub kahes kohas: 1) rombaju piirkonnas 2) neuraalplaadi eesmises otsas. Sulgemine toimub keskaju piirkonnas juhul, kui lootel on väärareng, mida nimetatakse anentsefaaliaks. Neuraaltoru eesmine osa suletakse lõplikult 25. embrüonaalsel päeval. Tagumine ots suletakse 26. ja 28. embrüonaalse päeva vahel, sellega lõpeb primaarne neurulatsioon.

Sekundaarne neurulatsioon

Sekundaarses neurulatsioonis volditakse neuraalplaat piklikuks tihkeks rakkude massiks. See eristub selle ümber hõredamalt asetsevatest rakkudest ja epidermisest, mis katab embrüot pealtpoolt. Pikliku rakkude massi sees tekitatakse vedelike sissetungiga väiksed kambrikesed piki kesktelge. Kambrikeste paisumisel need ühendatakse ühtseks õõnsuseks. Sekundaarset neurulatsiooni on uuritud oluliselt vähem kui primaarset neurulatsiooni.